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除自身免疫性肝病外,病毒性肝炎也可伴有肝外自身免疫表现,而且几乎所有嗜肝病毒包括HAV、HBV、HCV、HDV及HEV等都被认为可以诱发自身免疫反应而导致除肝脏病理损伤以外的自身免疫表现。与其他嗜肝病毒相比,慢性HCV感染与肝外自身免疫反应共存的现象更为常见,而且临床表现也更为复杂,其次为HBV及HAV。在急性肝炎病毒感染并发肝外自身免疫表现者中,以乙型肝炎最为常见,丙型肝炎次之,甲型肝炎诱导的肝外自身免疫表现相对较少。 一、HAV感染的肝外自身免疫表现 甲型肝炎很少慢性化,因此由HAV感染所诱导的肝外自身免疫表现限定在甲型肝炎的前驱期和急性期。 .关节炎表现25%~33%的急性甲型肝炎患者在前驱期有关节痛的表现,但一般很少累及远端关节。导致关节炎表现的主要原因是关节腔内的沉淀物。由于急性期甲型肝炎患者循环中可存在免疫复合物，因此关节腔内的沉淀物被看做是HAV与抗HAVIgM形成的免疫复合物。缓解期关节炎的表现被认为与血管炎和冷球蛋白血症有关,抗HAV是冷球蛋白的成分之一。甲型肝炎患者的肝外表现为一过性,不发展为慢性关节炎。 2.皮肤表现皮肤表现远比关节炎症状少见,仅累及2%~4%的甲型肝炎患者。主要为丘疹、荨麻疹,有时可于双下肢出现过敏性紫癜样皮疹。诱发机制可能也与HAV和抗HAVIgM形成的免疫复合物有关。 3.血液系统表现葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者在HAV感染的急性期易出现溶血性贫血，但非该酶缺乏的急性甲型肝炎患者有时也可合并溶血性贫血。抗HAVIgM与红细胞膜结合后可改变红细胞的脆性,缩短红细胞寿命。个别甲型肝炎病例还可表现为血小板减少症,其机制与溶血性贫血相似。 4.急性肾功能衰竭主要见于急性肝功能衰竭者,有时也见于严重胆汁淤积患者,两者病情相平行。肾脏组织学检查可见特异性病理特征,其发生机制尚不清楚。 除上述主要肝外自身免疫表现外,HAV感染还可诱发糖尿病、亚急性甲状腺炎、脑膜炎、脑炎、周围神经病变等,但相关报道比较少。另外,HAV感染有时还可使某些自身免疫性肝炎遗传易感个体发生肝脏本身的自身免疫反应。病毒学检测无HAV-RNA持续存在的证据,但血清中可持续存在自身免疫性肝炎的相应自身抗体。 HAV感染并发肝外自身免疫表现的患者在绝大多数情况下可完全恢复,对少数出现严重并发症的患者应给予积极的对症治疗。 二、HBV感染的肝外自身免疫表现 急、慢性乙型肝炎患者均可合并肝外自身免疫表现,发生率达0%~20%,其中以慢性乙型肝炎更为常见。患者可存在免疫因素介导的现象,如循环中存在自身抗体以及病毒与免存球蛋白形成的复合物,但也有观点认为HBV在肝外组织的复制也可能是导致某些肝外器官出现病理损伤的原因。目前在成人患者中尚未发现HBV基因型与肝外自身免疫表现相关,但是有研究表明HBsAg基因亚型ayw与儿童Gianotti-Crosti综合征有关。该综合征是发生于儿童乙型肝炎患者的特异性皮肤表现,以颜面、臀部和四肢的皮肤红斑及斑丘疹为主要特征。 (一)急性乙型肝炎的肝外自身免疫表现 约0%的急性乙型肝炎患者在前驱期可出现多关节炎的表现,一般以远端关节尤其是指(趾)间关节为主,但也可累及其他关节。该临床表现被称为HBV相关性关节炎,呈急性自限性,影像学检查无关节结构破坏的现象,血清及关节液中补体水平下降,可存在HBsAg相关的循环免疫复合物。 除关节炎表现外,患者还可合并或单独出现皮疹,如丘疹、斑丘疹、荨麻疹等。此外,在有HBsAg沉积的血管壁还可出现坏死性静脉炎的改变,伴有指端痉挛,严重时表现为雷诺现象。上述肝外表现呈自限性,持续时间一般为5~20天。 少数急性乙型肝炎可合并自限性肾病综合征及肾功能衰竭,肾活体组织学检查可见系膜增生性肾小球肾炎的病理特征。 (二)慢性乙型肝炎的肝外自身免疫表现 .结节性多动脉炎GockeDJ于年最先报道慢性乙型肝炎患者可合并结节性多动脉炎,即坏死性血管炎。此后相继有多个研究组观察了结节性多动脉炎患者的HBV感染状况,结果表明0%~50%的结节性多动脉炎患者血清HBsAg阳性,其中一项对血液透析患者进行的大规模长期随访的调查资料表明%的HBsAg阳性者可合并结节性多动脉炎的表现另有研究也表明%~5%的慢性乙型肝炎患者可发生结节性多动脉炎。在北美和欧洲HBV感染常发生于成人,其与结节性多动脉炎的发生存在明显的关联。而在亚洲,HBV感染多发生在围生期,受机体免疫耐受状态的影响,一般并不存在两者的关联现象。 动脉炎可累及多个器官的中小血管并引起相应的临床表现,如关节炎、皮疹、贫血、周围神经炎或中枢神经系统损伤、心包炎、高血压、血尿、蛋白尿、腹痛等。约46%的患者可出现消化道穿孔或出血,30%的患者可出现恶性高血压,26%的患者可出现肾梗死。 动脉炎的病理损伤特点为节段性,常累及血管分叉处及血管分支。组织学改变主要为纤维坏死和血管周围炎症。急性期于血管壁可见炎性细胞的浸润,慢性期则可见单核细胞的浸润并出现血栓形成、血管阻塞、缺血甚至坏死等现象。通过免疫荧光技术可在损伤的动脉壁结节样病变中观察到HBsAg、IgM、IgG和补体C3的阳性染色,并伴有血清补体的降低。非HBV相关性结节性多动脉炎患者血清中常存在抗中性粒细胞胞质抗体,但该抗体很少见于HBV相关性结节性多动脉炎。 本病若未得到积极的控制,3年死亡率高达40%。HBV相关性循环免疫复合物是诱发结节性多动脉炎的关键病因,其在循环中的水平与疾病的活动程度密切相关。 2.肾小球肾炎是慢性HBV感染常见的肾脏并发症,统称为HBV相关性肾小球肾炎,病理上多表现为膜性肾病、膜增生性肾病及IgA肾病。其中膜性肾病常见于儿童,约一半患儿可自愈,而成人以膜增生性肾病最为常见,预后相对较差,若病情未得到有效控制,则约有30%的患者可进展为肾功能不全并需要进行血液透析。 HBV诱发肾小球肾炎的机制尚不清楚,可能涉及下述多方面因素：HBV感染对肾小球的直接损伤、免疫复合物沉积诱发的肾损伤、HBV激活的免疫反应造成的肾损伤、细胞因子或前炎症因子的间接损伤等。在膜增生性肾病的肾小球系膜和毛细血管壁沉积物中可存在HBsAg,在膜性肾病的毛细血管壁沉积物中可存在HBeAg。虽然在HBV相关性肾小球肾炎的肾组织中可以检测到HBeAg甚至还可检测到HBcAg,但是多数研究者还是认为HBsAg、HBsAb以及补体成分形成的免疫复合物是主要的致病因素。至于HBV在诱导膜性肾病、膜增生性肾病以及其他类型肾小球损伤上有何不同机制尚需进一步探讨。 3.其他慢性乙型肝炎患者循环中冷球蛋白阳性率为5%,但是仅极少数人合并冷球蛋白血症的临床表现。此外,慢性乙型肝炎患者还可伴有多关节炎、急性葡萄膜炎、再生障碍性贫血、胰腺炎、皮肌炎或肌病以及Gianotti-Crosti综合征等表现,其与HBV感染的关系尚不清楚。 三、HCV感染的肝外自身免疫表现 HCV感染较其他肝炎病毒感染更易诱发肝外自身免疫的表现,据报道约39%的慢性丙型肝炎患者可合并一个或多个自身免疫的肝外表现。轻者仅表现为血清自身抗体等实验室检测指标的异常,重者则可出现典型自身免疫病的临床特征。常见的典型自身免疫病有膜增生性肾小球肾炎、混合性冷球蛋白血症、迟发性皮肤卟啉病、扁平苔藓、干燥综合征、糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、皮肌炎、白塞(Behcet)病、特发性血小板减少症、Moorren角膜溃疡、急性感染性多神经炎(Guillain-Barre综合征)、炎症性肠病、结节性多动脉炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征以及特发性肺纤维化等。此外,HCV感染还可诱发淋巴瘤,并可合并肝脏本身的特异性自身免疫病,即自身免疫性肝炎。HCV诱发肝外表现的重要机制之一是其可在肝外组织或器官的淋巴细胞和巨噬细胞中复制。 .膜增生性肾小球肾炎HCV感染并发膜增生性肾小球肾炎的发生率在不同地域间存在很大差异,其在日本的发生率远远高于法国和美国。日本约有60%的膜增生性肾小球肾炎与HCV感染相关,而在美国仅约5%与HCV感染相关,我国目前尚无相关报道。本病常与冷球蛋白血症同时存在,但也可单独存在。当患者发生冷球蛋白血症相关性膜增生性肾小球肾炎时一定要警惕HCV感染。免疫复合物的沉积可能是导致肾脏损伤的原因,因为于此类患者的肾小球组织中可以发现IgG、IgM以及C3。另外,有研究者还发现了HCV导致肾损伤的直接证据,因为在此类患者的肾小球组织中已观察到HCVC22抗原。但是目前尚未直接观察到HCV-RNA及HCV抗体。 2.混合性冷球蛋白血症本病因患者循环中存在于体外低温状态下可自然沉淀、加热后又可溶解的蛋白质或蛋白质复合物而得名。 混合性冷球蛋白血症的病理改变是由包含HCV-RNA、低密度脂蛋白、IgG或IgM型类风湿因子在内的冷沉淀物沉积于血管所致。冷沉淀物中的HCV-RNA以及HCV抗体水平是血清中的0~00倍。患者循环中的IgM为单克隆抗体,起源于单基因组(KVL基因)表达的VK轻链,其克隆选择受到高度限制,只被严格限定于几个基因,而且仅在特定抗原刺激下才能表达。IgM型类风湿因子产生于肝和骨髓的淋巴细胞,肝组织中淋巴滤泡的形成是合并自身免疫表现慢性HCV感染者的特征,其大多数淋巴细胞是表达IgM的B细胞。B淋巴细胞表达的CD8与HCVEI/E2蛋白的相互作用可降低B细胞激活的阈值,其与肝组织中B淋巴细胞的激活并产生IgM型抗体密切相关。因此,合并冷球蛋白血症的慢性HCV感染者肝组织及循环中CD8阳性B淋巴细胞水平是增加的,面且E2蛋白区域中的部分氨基酸序列与CD8在体外也表现出高亲和力,目前认为其是导致冷球蛋白血症的重要因索。在该作用机制下产生的IgM是多克隆抗体(主要见于III型混合性冷球蛋白血症),但是这种优势克隆逐渐又可转变为产生单克隆IgM的克隆(主要见于II型混合性冷球蛋白血症),因此也有观点认为III型混合性冷球蛋白血症的发生可能早于II型混合性冷球蛋白血症,两者只是疾病的不同阶段而已。 尽管混合性冷球蛋白血症与HCV感染密切相关,而且在HCV感染者中冷球蛋白血症检出率也较高,但还是应该强调在临床上仅有%~4%的HCV感染者可发展为症状性冷球蛋白血症,而且HCV感染合并混合性冷球蛋白血症的发生率还存在一定的地域差异。德国一项关于32例丙型肝炎患者的调查表明冷球蛋白的检出率为28%,而法国和韩国报道的检出率分别为56%及59%。患者的临床表现差异较大,典型表现主要为下肢紫癜、周围神经病变、肾小球肾炎、雷诺现象和关节炎。少数患者可因血管炎而诱发小肠坏死性损伤或脑梗死。 3.淋巴细胞增生性疾病虽然HCV感染与B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)的关系存在争议,但已有研究表明约56%合并混合性冷球蛋白血症的慢性丙型肝炎患者存在骨髓形态学异常。近期的一项meta分析结果表明HCV感染者B-NHL的发生率为5%,明显高于普通人群.5%的发生率,也高于普通人群血液系统其他恶性肿瘤2.9%的发生率。上述相关数据提示HCV感染在B-NHL发生发展中的病原学作用,但是被调查人群存在明显的地域差异,也不能除外遗传和(或)环境因素与B-NHL之间的关系。HCV感染并发的B-NHL还常侵及淋巴结外组织,如唾液腺、肝脏及胃黏膜组织等。 4.HCV感染诱导的自身免疫激活综合征及其与自身免疫性肝炎的鉴别HCV的急慢性感染均可诱导机体出现针对多种自身抗原的免疫应答反应,使相当一部分慢性HCV感染者血清中出现一种或多种自身抗体。该现象是自身免疫综合征的主要临床表现,其常不易与自身免疫性肝炎相鉴别。其血清抗体的类型和水平与丙型肝炎的病程、疾病严重程度、血清HCV-RNA水平以及对抗病毒治疗的应答状况都无明显关联。能否在临床上充分认识HCV感染诱导的自身免疫综合征极其重要,因为若将其误诊为独立的自身免疫病而单纯应用免疫抑制剂进行治疗则可加重病毒血症,而盲目应用干扰素又可使已经存在的自身免疫反应恶化。血清自身抗体的类型及水平常反映机体自身免疫紊乱状况,掌握其出现的规律有助于对合并自身免疫表现丙型肝炎与自身免疫性肝炎的鉴别。 ()ANA及SMA异质体分析对合并自身免疫表现丙型肝炎与自身免疫性肝炎的鉴别意义:ANA及SMA被公认为是I型自身免疫性肝炎的特异性抗体,但是ANA及SMA并不是特异性免疫反应的标志,除在合并自身免疫表现丙型肝炎和自身免疫性肝炎之间存在重叠现象外,还可见于其他多种自身免疫病。分析ANA及SMA的异质性具有重要的临床意义。 ANA异质体ANA-H(hemogeneous)和SMA异质体SMA-AA(anti-actin)是I型自身免疫性肝炎的特异性抗体,而HCV诱导的自身免疫表现则多以非抗肌动蛋白SMA(non-AA)为代表少数病例表现为斑点型(speckledpattern，S)ANA。自身免疫性肝炎患者常表现为高效价的ANA-H和SAM-AA,而且通常是共同出现,但HCV诱导的自身免疫反应仅在少数情况下才有ANA-H和SMA-AA同时出现的现象。 目前在国际范围内统一执行的自身免疫性肝炎评分标准有助于其与合并自身免疫表现内型肝炎的鉴别,但如能进一步观察ANA、SMA效价及其异质体则更有助于两者的鉴别。虽然伴有自身抗体阳性的丙型肝炎患者在应用干扰素治疗后有时可诱发肝细胞坏死,但多数研究者还是认为ANA和(或)SMA的存在并不影响患者对干扰素治疗的应答反应。有观察结果表明大多数ANA和(或)SMA阳性丙型肝炎患者在干扰素治疗前血清转氨酶及γ-球蛋白水平升高的情况以及肝脏病理损伤程度(主要指门脉周围炎性细胞浸润及坏死)均较自身抗体阴性丙型肝炎患者严重。 (2)抗肝肾微粒体抗体(anti-LKM)对合并自身免疫表现丙型肝炎与自身免疫性肝炎的鉴别意义:目前已经鉴定出4种形式的抗肝肾微粒体抗体和种抗肝微粒体抗体,其中anti-LKM虽最常见于自身免疫性肝炎,但有时也可见于合并自身免疫表现的丙型肝炎,其他几种形式anti-LKM分别见于自身免疫性肝炎、药物性肝炎以及其他某些自身免疫病。 不同亚型肝肾微粒体抗体分析的临床意义 不同亚型LKM 分子量(kD) 相应抗原 临床意义(%) anti-LKMI 50 cytochromePD6 2型自身免疫性肝炎(84) HCV感染(3) 三氟溴乙烷诱导的药物性肝炎(25) 移植物抗宿主反应(25) 其他自身免疫性疾病(少见) anti-LKM2 52 cytochromePC9 噻吩利尿酸诱导的药物性肝炎(95) anti-LKM3 55 UDPglucuronosytransferases HDV感染(3) 2型自身免疫性肝炎(8) anti-LKM 5 cytochromePA6 自身免疫性多内分泌腺综合征型(27) anti-LM 52 cytochromePA2 双肼苯达嗪诱导的药物性肝炎(95) 自身免疫性多内分泌腺综合征型(9) 自身免疫性肝炎(少见) 在丙型肝炎患者出现的多种非器官特异性自身抗体中,研究者更为儿童白癜风的危害北京中科白癜风医院平安医院
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