因免疫原性过低，HPV自然感染所产生的抗体难以预防相同型别HPV再次感染。然而，HPV疫苗对既往疫苗型别HPV再感染(一过性或持续性HPV感染)的女性具有显著保护效力。在16～26岁既往感染疫苗型别HPV(血清HPV抗体阳性而子宫颈HPVDNA阴性)的女性中，四价HPV疫苗对疫苗型别HPV再感染或其他未感染疫苗型别HPV所致CIN1+的保护效力达%。对24～45岁既往感染疫苗型别HPV的女性，四价HPV疫苗对HPV16/18相关CIN1+的保护效力为66.9%。对16～26岁已感染疫苗型别HPV的女性，九价HPV疫苗对覆盖型别中其他未感染型别所致的CIN2+的保护效力为91.1%。HPV疫苗对细胞学异常女性同样具有较高保护效力。一项针对约1.4万名16～26岁年轻女性的国际多中心ＲCT研究结果显示，接种九价HPV疫苗6个月后，初始细胞学异常者HPV31/33/45/52/58持续性感染率在HPV疫苗组和对照组分别为8/(42/万人·年)和/(.5/万人·年)，高危型HPV持续性感染风险在疫苗组下降94.6%(95%CI:89.3%～97.7%)

推荐意见:依据以上证据，适龄女性无论是否存在HPV感染或细胞学异常，均推荐接种HPV疫苗(接种前无需常规行细胞学及HPV检测)。

2.1妊娠期女性

妊娠期女性接种HPV疫苗的研究数据有限。虽然动物实验未发现接种HPV疫苗对母体和子代造成直接或间接不良影响，然而囿于伦理，不可能实施临床研究评估HPV疫苗接种对妊娠期女性及其子代预后的影响。

双价HPV疫苗在动物实验中未见不良妊娠和子代结局，但缺乏人类研究数据。年的一项长期随访研究发现，与未接种HPV疫苗的女性相比，接种双价种双价HPV疫苗且3个月内受孕女性的流产风险无明显增加。国际相关机构曾对妊娠期间意外接种双价HPV疫苗的女性进行注册随访，发现此人群中胎儿先天畸形和自然流产的发生率与普通人群相比并无差异。

四价HPV疫苗在动物实验中亦未发现不良妊娠和子代结局和子代结局。国际相关机构同样对妊娠期间意外接种四价HPV疫苗的女性进行了注册随访。一项纳入5项15～45岁女性Ⅲ期临床试验的联合分析显示，接种四价HPV疫苗组与安慰剂组女性妊娠后自然流产率(18.2%比19.5%)和胎儿先天发育异常率(2.0%比1.5%)均无显著差异，胎儿晚期死亡率均低于1%。丹麦对近65万名妊娠女性进行为期7年的四价HPV疫苗接种的安全性观察，未发现接种HPV疫苗会增加不良妊娠结局。

接种九价HPV疫苗是否会导致不良妊娠结局同样尚无定论。至年美国疫苗不良事件报告系统(vaccineadverseeventreportingsystem，VAEＲS)记录了82例接种九价HPV疫苗的妊娠女性信息，自然流产3例(3.7%)，阴道出血2例(2.4%)，提示接种九价HPV疫苗未增加不良妊娠结局风险。然而，也有研究发现受孕前或受孕后30d内接种九价HPV疫苗者自然流产风险有所增加(ＲＲ=2.04)。

年美国ACIP和年WHO发表的HPV疫苗立场文件声明，基于妊娠期HPV疫苗接种数据有限，不推荐妊娠期女性预防性接种HPV疫苗，应将疫苗接种推迟至妊娠结束后。近期计划妊娠者不推荐接种HPV疫苗，且在完成最后一剂接种2个月内应尽量避免受孕。若疫苗接种后发现已怀孕，应将未完成接种剂次推迟至分娩后再行补充接种。接种HPV疫苗前无需妊娠检测。若妊娠期间完成接种，则无需干预。

推荐意见:依据以上证据，不推荐妊娠期女性预防性接种HPV疫苗。若近期准备妊娠，建议推迟至哺乳期后再行接种。若接种后意外妊娠，应停止未完成剂次的接种;已完成接种者，无需干预。

2.2哺乳期女性

哺乳期女性接种HPV疫苗研究数据尤为缺乏。年ACOG指出哺乳期女性可接种HPV疫苗，该重组疫苗不影响母乳喂养的安全性。韩国妇科肿瘤学会也认为哺乳期女性可接种九价HPV疫苗。

推荐意见:虽然目前临床试验尚未观察到血清HPV抗体经母乳分泌，但鉴于多种药物可经母乳分泌，且缺乏哺乳期女性接种HPV疫苗的安全性研究数据，因此，慎重推荐哺乳期女性接种HPV疫苗。

3.1下生殖道癌前病变/癌治疗史人群

既往下生殖道HSIL的女性是一类特殊群体，治疗后可能再次发生HPV感染或感染持续存在。HSIL经局部保守治疗后，CIN2+复发率高达5%～10%，浸润癌风险较普通人群高2～4倍。一项在韩国开展的20～45岁既往HSIL行子宫颈环形电切术(loopelectrosurgicalexcisionprocedure，LEEP)治疗后接种四价HPV疫苗的回顾性分析显示，与未接种者相比，接种四价HPV疫苗可显著降低HPV16/18相关HSIL(CIN2～3)复发风险(P＜0.05)，治疗后未接种HPV疫苗是CIN2+复发的独立危险因素(HＲ=2.，95%CI:1.～6.，P＜0.01)。一项PATＲICIA研究的事后分析结果表明，对于发生HSIL(随访4年)且接受切除性治疗的15～25岁女性，无论接种双价HPV疫苗前的HPVDNA、HPV16/18血清学或子宫颈细胞学状态如何，术前接种HPV疫苗可使术后CIN2+的复发风险降低88.2%(95%CI:14.8%～99.7%)。这表明接种HPV疫苗后接受LEEP的HSIL患者可能继续受益，从而降低术后CIN2+复发风险。年意大利前瞻性病例对照研究表明，宫颈病变术后接种四价HPV疫苗对于预防CIN2+复发的保护效力达81.2%(95%CI:34.3%～95.7%)。年意大利一项前瞻性ＲCT研究结果显示，接种四价HPV疫苗可显著降低HSIL者接受LEEP术后的LSIL复发率(P＜0.05)。既往HSIL患者手术治疗后立即接种HPV疫苗，可诱导子宫颈基底层细胞产生大量抗体，阻止再生组织自身感染，避免HPV进入未感染的基底层细胞，从而避免CIN2+复发。

推荐意见:依据以上证据，推荐既往HSIL接受过消融或切除性治疗的适龄女性接种HPV疫苗。对于子宫颈癌治疗后接种HPV疫苗是否获益尚需进一步研究证实。

3.2肛门癌前病变/癌治疗史人群

目前针对女性肛门上皮内瘤变(analintraepithelialneoplasia，AIN)/癌治疗史的临床研究有限，研究多以男性为主。临床研究发现，与未接种疫苗的男性相比，接种四价HPV疫苗可显著降低男男性交(menwhohavesexwithmen，MSM)患者AIN2+复发。对27岁以上既往AIN2+的人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus，HIV)阳性的MSM患者接种四价HPV疫苗可使肛门癌的终身风险降低60.77%。

推荐意见:依据以上证据，推荐既往AIN2+适龄女性，特别是肛门鳞状上皮性癌高风险人群［包括HIV阳性的女性，既往阴道上皮内瘤变(vaginalintraepithelialneoplasia，VaIN)2+和外阴上皮内瘤变(vulvarintraepithelialneoplasia，VIN)2+的女性患者］接种HPV疫苗。

4.1遗传易感人群

遗传易感因素可能影响HPV感染的敏感性、持续性以及子宫颈癌的发展速度。环境因素是肿瘤发生的始动因素，而个体遗传特征决定了肿瘤的易感性。瑞典国家癌症数据库登记了约12.5万例子宫颈原位癌和1.4万例子宫颈浸润癌，以此评估的子宫颈癌家族相关危险度(familialrelativerisk，FＲＲ)分别为1.8和2.3，共有基因遗传度占子宫颈癌易感性总变异的27%(95%CI:26%～29%)。子宫颈癌遗传度估计值明显高于结直肠癌、肺癌和黑色素瘤。子宫颈癌的全基因组关联分析(genome-wideassociationstudy，GWAS)已识别多个遗传易感变异位点，发现其多与免疫反应基因有关。瑞典人群GWAS发现HLA基因(HLA-DPB2等)突变与子宫颈癌易感性显著相关，可能通过免疫应答影响子宫颈癌的发生。中国人群GWAS除证实了先前报道的6p21.32位点突变，新发现了2个位于EXOC1和GSDMB基因(4q12和17q12)区段的遗传易感变异位点，其编码的蛋白分别与固有免疫和肿瘤细胞增殖有关。

推荐意见:依据以上证据，优先推荐遗传易感位点变异的适龄女性(HLA-DPB2、EXOC1和GSDMB基因突变等)接种HPV疫苗。建议遗传易感人群在首次性行为之前接种，即使性暴露后亦应尽早接种。

4.2高危生活方式人群

性生活过早、多性伴、多孕、多产、吸烟、长期口服避孕药、性传播疾病者等是子宫颈癌的高危因素。50%以上的年轻女性在开始性行为后的3年内即会发生HPV感染。青春期女孩下生殖道发育尚未成熟，过早性生活会使子宫颈上皮多次重复暴露于某些细菌或病毒，产生潜在细胞变异。性生活过早、多性伴等因素是HPV感染的重要协同因素。口服避孕药与HPV感染明显相关，用药时间长(5年以上)者HPV感染风险增加。

推荐意见:依据以上证据，优先推荐高危生活方式的适龄女性尽早接种HPV疫苗，即使已知HPV感染/细胞学异常及既往接受过HSIL治疗者亦推荐接种。

包括HIV感染者;自身免疫性疾病患者，如自身免疫炎性风湿病(autoimmuneinflammatoryrheumaticdiseases，AIIＲD)、桥本甲状腺炎等;肥胖、糖尿病、肾衰竭血液透析者;器官/骨髓移植后长期服用免疫抑制剂患者。

5.1HIV感染者

HIV以人体免疫系统CD4+T细胞为攻击目标，缺乏CD4+T细胞辅助的免疫系统将难以杀灭入侵的病原体及体内癌细胞，导致继发感染或恶性肿瘤。CD4+T细胞计数低于cells/mL时，细胞免疫几乎完全失去功能。

18～25岁HIV感染女性接种双价HPV疫苗后免疫反应不受CD4+T细胞计数和HIV病毒载量的影响。13～45岁HIV感染女性接种四价HPV疫苗是安全的，且具有免疫原性，其中CD4+T细胞＞cells/mL者的抗体应答率为85%～%，CD4+T细胞≤cells/mL者的抗体应答率为75%～93%。

四价HPV疫苗可有效减少HIV感染女性的HPV疫苗相关型别的持续性感染，接种组HIV感染女性HPV6/11/16/18持续性感染比率低于未接种组［2.3/(人·年)比6.0/(人·年)］。推荐意见:依据以上证据，优先推荐HIV感染的适龄女性接种HPV疫苗。

5.2自身免疫性疾病患者

包括AIIＲD、桥本甲状腺炎等。AIIＲD指系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus，SLE)、风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、结缔组织病、干燥综合征、抗磷脂综合征、系统性硬化、大细胞动脉炎、多发性结节性动脉炎、白塞综合征、复发性多软骨炎、周期性发热综合征等。针对AIIＲD患者的HPV疫苗接种证据主要源于SLE的研究。18～35岁SLE女性接种四价HPV疫苗后安全性良好，疫苗相关型别的抗体应答率可达76%～95%。

推荐意见:依据以上证据，推荐患有自身免疫性疾病的适龄女性接种HPV疫苗。

5.3糖尿病患者、肾衰竭接受血液透析者等

糖尿病是一种代谢性疾病。1型糖尿病属于自身免疫性疾病;2型糖尿病因体重过重或缺乏运动，随病情进展胰岛素分泌逐渐不足。糖尿病患者免疫力随血糖升高而下降。

推荐意见:推荐患有1型或2型糖尿病的适龄女性接种HPV疫苗。

一项纳入57例9～21岁慢性肾脏病(chronickidneydisease，CKD)、血液透析和肾移植患者的四价HPV疫苗研究显示，CKD组和透析组患者的4种抗体应答率均为%;肾移植组患者抗体应答率为50%～75%。另一项纳入60例Ⅳ期、Ⅴ期和ⅤD期CKD患者的四价HPV疫苗研究显示，接种后抗体应答率为98.2%～.0%。

推荐意见:依据以上证据，推荐肾衰竭接受血液透析的适龄女性在病情允许时接种HPV疫苗。对全身脏器功能差、预期寿命有限者不推荐接种。

5.4器官/骨髓移植术后长期服用免疫抑制剂者

器官/骨髓移植术后长期服用免疫抑制剂者在HPV疫苗领域的临床试验样本量小，与正常人群相比，此类人群接种HPV疫苗的抗体应答率低。肾移植者发生肛门生殖区癌前病变/癌的风险显著升高(HＲ=2.1～51.1)。18～35岁接受过器官(包括肾、肺、心、肝)移植的女性接种四价HPV疫苗安全性好，接种后疫苗相关型别抗体应答率为52%～68%;与移植1年后接种相比，移植1年内接种HPV疫苗呈低免疫反应(85.2%比54.5%)，因此，移植1年后接种HPV疫苗更为有利。

推荐意见:依据以上证据，建议临床医生与患者共同探讨，根据疾病轻重差别给予个体化建议。对于预期寿命长的适龄女性，推荐移植1年后接种HPV疫苗;对于预期寿命有限者，不推荐接种。

附表：

来源：《人乳头瘤病毒疫苗临床应用中国专家共识》