IdentificationofberberineasanoveldrugforthetreatmentofmultiplemyelomaviatargetingUHRF1

精华部分

背景：目前针对多发性骨髓瘤（MM）的疗法与毒性和耐药性相关，对新型有效疗法的突出需求。小檗碱（BBR）是一种来自黄连类药用植物的植物生物碱，具有抗肿瘤作用，包括抗多发性骨髓瘤（MM）。但先前尚未描述抗MM作用的潜在分子机制。这项研究旨在确定小檗碱的靶标及其参与对MM的治疗活性的相关机制。结果：我们证明了BBR处理可在体外杀死MM细胞，并延长了携带MM异种移植物的小鼠的体内存活。结合表面等离子体激元共振（SPR）和液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）的筛选方法将UHRF1（具有PHD和RINGFinger域1的泛素样蛋白）确定为BBR的潜在靶标。结合分子对接和SPR分析，我们确认UHRF1是BBR结合蛋白，并发现BBR在串联tudor域和植物同源域（TTD-PHD域）中结合UHRF1。BBR处理可通过泛素依赖性蛋白酶体系统诱导UHRF1降解，并在MM细胞中重新激活p16INK4A和p73。UHRF1的过表达促进MM细胞增殖，并使MM细胞对BBR更具有抵抗力，而用siRNA沉默UHRF1则减弱了BBR诱导的细胞毒性。结论：总之，我们的研究已确定UHRF1是BBR的直接靶点，并且尚未发现参与BBR抗MM活性的分子机制。通过BBR靶向UHRF1可能是针对MM的新型治疗策略。

1.BBR诱导的体外细胞生长抑制作用转化为体内抗MM活性

小檗碱结构：

本研究证明了BBR处理可在体外杀死MM细胞，并延长了携带MM异种移植物的小鼠的体内存活。

2.使用SPR-LCMS/MS方法筛选BBR的潜在靶点

结合表面等离子体激元共振（SPR）和液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）的筛选方法将UHRF1（具有PHD和RINGFinger域1的泛素样蛋白）确定为BBR的潜在靶标。

3.BBR可直接与TTD-PHD域中的UHRF1结合

结合分子对接和SPR分析，我们确认UHRF1是BBR结合蛋白，并发现BBR在串联tudor域和植物同源域（TTD-PHD域）中结合UHRF1。

4.BBR促进UHRF1蛋白降解并重新激活多个TSG

BBR处理可通过泛素依赖性蛋白酶体系统诱导UHRF1降解，并在MM细胞中重新激活p16INK4A和p73。

5.BBR通过泛素蛋白酶体系统途径诱导UHRF1降解

6.UHRF1对MM细胞增殖的体外作用

UHRF1的过表达促进MM细胞增殖，并使MM细胞对BBR更具有抵抗力，而用siRNA沉默UHRF1则减弱了BBR诱导的细胞毒性。

总而言之，我们的研究确定UHRF1是BBR的直接靶点，并且报道了BBR抗MM活性的分子机制。通过BBR靶向UHRF1可能是针对MM的新型治疗策略。

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