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抗击“炎症因子风暴”的托珠单抗 最新《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》在重型、危重型病例的治疗中纳入免疫治疗，提出："对于双肺广泛病变者及重型患者，且实验室检测IL-6水平升高者，可试用托珠单抗······"。托珠单抗是什么？新冠肺炎的重症患者为何可用托珠单抗治疗？跟随瑞金药师来认识一下它吧~ 托珠单抗 1 为什么使用托珠单抗？ 因新冠肺炎重症患者体内IL-6水平明显高于非重症患者，提示抗IL-6单抗可用于治疗SARS-CoV-2引起的细胞因子风暴。托珠单抗是IL-6受体（IL-6R）单抗，通过结合IL-6R阻断下游信号传导。现有临床研究显示，托珠单抗将广泛应用于治疗难治的慢性免疫介导的疾病以及“细胞因子风暴”等急性严重炎症性疾病。2 什么是IL-6？ IL-6是固有免疫系统对损伤和感染最初反应所表达的重要细胞因子，可促进肝脏产生急性阶段反应物如CRP，同时也可刺激和改变骨髓细胞，产生更多的多形核白细胞。在炎症反应中，IL-6的升高早于其他细胞因子，也早于CRP和PCT，而且持续时间长，因此可用来辅助急性感染的早期诊断。细菌感染后IL-6水平迅速升高，可在2h达高峰，其升高水平与感染的严重程度相一致，但IL-6用来鉴别感染与非感染的特异性不如PCT和CRP。某些非感染状态下也可以出现IL-6升高，如手术、创伤、无菌性急性胰腺炎及自身免疫性疾病等。IL-6也可用来评价感染严重程度和判断预后，当IL-μg/L时提示预后不良。动态观察IL-6水平也有助于了解感染性疾病的进展和对治疗的反应，但其确切的临床应用价值还有待更多的研究结果支持。3 托珠单抗及其适应症 托珠单抗（tocilizumab,TCZ）是第一个人源性IL-6R抗体，它是通过对小鼠抗人IL-6R抗体进行互补决定区移植而得到的人源化单克隆抗体，其抗原性较低并有较长的半衰期。托珠单抗通过与IL-6竞争结合位点而抑制IL-6向胞内转导信号，阻断IL-6的生物学活性，抑制炎性反应，用于治疗类风湿关节炎和幼年特发性关节炎(juvenileidiopathicarthritis,JIA)等。：靶向IL-6的方法已成功用于类风湿关节炎（RA）和其他风湿性疾病。本品用于治疗对改善病情的抗风湿药物（DMARDs）治疗应答不足的中到重度活动性类风湿关节炎的成年患者。托珠单抗与甲氨蝶呤（MTX）或其它DMARDs联用。 ：全身型幼年特发性关节炎（systemicjuvenileidiopathicarthritis,sJIA）与循环中多种细胞因子水平升高有关。研究报道，单克隆抗体可用来阻断sJIA患者的炎症性细胞因子，其中最有效的是可阻断IL-1或IL-6的药物。托珠单抗是一种人重组抗IL-6受体的单克隆抗体，通过静脉给药，对常规治疗难治性严重sJIA患儿具有疗效。年美国FDA批准托珠单抗用于治疗sJIA。：巨细胞动脉炎（giantcellarteritis，GCA）是中等血管和大血管的慢性血管炎，患者年龄均大于50岁，其病因及发病机制尚不明确，高龄、遗传因素及感染可能有致病作用。体液和细胞免疫系统也可能与GCA的发病机制相关，对糖皮质激素治疗的反应提示了这一点。应用糖皮质激素时，患者血清IL-6水平降低，症状得到改善。糖皮质激素逐步减量至停止使用时，症状和IL-6水平反弹。研究报道，若患者发生了泼尼松的不良反应或发生不良反应的风险高，加用托珠单抗有助于减少糖皮质激素的使用，但尚不明确其在GCA患者的常规治疗中起到的作用。目前还需要从更长期的随机试验中获取数据，以便更全面地评估TCZ治疗GCA的有效性和安全性。有证据显示IL-6可能在GCA的发病机制中发挥重要作用，这也支持在GCA的治疗中使用TCZ。4 不良反应及注意事项 1.输液反应：托珠单抗治疗中严重输液反应罕见。一旦出现严重输液反应应紧急处理：维持气道通畅、吸氧、皮下注射肾上腺素，可按常规静脉注射糖皮质激素；4mg/kg剂量比8mg/kg剂量更容易发生；有托珠单抗严重输液反应史禁用托珠单抗。2.感染：与其他生物制剂一样，托珠单抗治疗期间应严密监测细菌感染；建议使用托珠单抗前进行结核病筛查，活动性结核是托珠单抗的禁忌证。3.胃肠道穿孔，有消化道溃疡或憩室炎病史的患者慎用。4.血脂检查异常：血脂水平高于正常值的患者建议给予他汀类药物治疗。5.肝转氨酶升高：治疗期间应常规监测肝功能。6.中性粒细胞减少，偶见血小板减少。7.对于治疗过程中出现某些剂量相关性实验室参数改变的处理，包括肝转氨酶升高、中性粒细胞减少等，推荐将托珠单抗8mg/kg剂量降至4mg/kg。8.外科手术:虽然托珠单抗治疗期间术后外科手术部位感染并无增加，建议在进行大型外科手术前至少14天停用托珠单抗。9.不推荐活疫苗和减毒活疫苗与托珠单抗同时使用。10.妊娠：FDA将托珠单抗归为妊娠C类药物。托珠单抗在孕妇和哺乳期妇女中尚无可用数据，除非有明确的医学需要，在孕妇中不推荐使用托珠单抗。在治疗过程中和治疗后3个月内，有怀孕可能的女性必须采取避孕措施。体外试验数据表明，IL-6可降低多种细胞色素P（CYP）同工酶（包括CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4）表达，临床相关浓度的托珠单抗可升高其表达。相应地，使用托珠单抗治疗RA患者可抑制IL-6信号传导，使CYP活性恢复至较高水平，结果导致CYP底物药物代谢增加。托珠单抗对CYP2C8或转运蛋白（如P-糖蛋白（P-gp））的作用未知。这对治疗指数窄、需进行个体化剂量调整的CYP底物可能有临床相关性。使用这类药物治疗的患者在开始托珠单抗治疗时，应对其药效（如华法林）或药物浓度（环孢素或茶碱）进行治疗监测，需要时对这类药物进行个体化剂量调整。当托珠单抗与不能降低疗效的药物（如口服避孕药（CYP3A4底物））合并用药时应慎重。参考文献 1.YichengFang,HuangqiZhang,YunyuXu,JichengXie,PeipeiPang,JiW:CTManifestationsofTwoCasesofNovelCoronavirus(-nCoV)Pneumonia.Radiology. 2.RUSSELCD,MILLARJE,BAILLIEJK.ClinicalevidencedoesnotsupportcorticosteroidtreatmentforSARS-CoV-2lunginjury[J].TheLancet,.DOI:10./S-(20)-2. 3.TANAKAT.IL-6blockadetherapyforinflammatorydiseases:currentperspectivesandfuturedirections[J].NihonRinshoMenekiGakkaiKaishi,,38(6):-. 4.《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》 5.托珠单抗治疗类风湿关节炎专家组,托珠单抗治疗类风湿关节炎的专家建议,中华风湿病学杂志,,7(17):: 6.托珠单抗注射液（雅美罗）说明书 供稿/医院药剂科于平 医院药剂科朱含 编辑/医院药剂科管滢芸 于平 上海交通大学医学院药学博士 上海交通大学医学院附属医院药剂科药师 *本文图片来源于网络，如有侵权，联系删除。 END ●高血压患者感染新型冠状病毒，服用“普利”类降压药需谨慎！ ●抗击疫情，药物科普系列——中成药在此次新冠疫情中如何合理使用？ ●抗击疫情，药物科普系列——上海中医诊疗方案的探讨 长按
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