人工血管的诞生,是血管外科发展的重要里程碑,其临床应用已十分广泛,有关研究也一直方兴未艾。按材质而言,人工血管分为合成血管、生物血管、表面改性人工血管和支架型人工血管。

1合成血管

　　合成血管由各种具有惰性的高分子材料经先进工艺制作而成,是目前应用最广泛的人工血管。主要有涤纶(Dacron)、膨体聚四氟乙烯(e–PTEE)和聚氨酯人工血管,其分子具有高度晶体化和疏水性,可阻止多聚体水解。多聚体的疏水性在血液与组织间相互作用方面有重要的作用。是目前临床应用最多的人工血管。

　　1.1Dacron年由MeadoxMedical公司研制,为聚乙烯纤维,吸水性为0.1％。移植后13个月仍保持95％~％的张力。与PTEE比较,绦纶与周围组织反应较强,血小板凝集的范围大,抗血栓形成性较低,生物相容性差,炎性反应重。内壁的纤维肉芽厚并弥漫性分布于内层。Dacron人工血管分机织和针织两种形式。在机织中,由多纤维丝组成的Dacron丝线呈交错的结构,具有多孔性及最小的移动性。在针织中,则应用纺织技术将Dacron细线织成结节状结构,孔隙呈放射状延伸。在纤维表面增加绒毛结构,明显增强了组织的亲和性。绒长结构也增强移植物的可屈性、延展性和耐扭转性。同时带外支持环,增强了抗机械性的压迫性能。由于有高度的多孔性,管壁皱折,网孔较大,移植时渗血严重,故使用时必须预凝。材料主要有凝胶、胶原和白蛋白,前两者在体内2周以内降解,而白蛋白则需2个月。如出厂前未预凝,则必须在术中使用前作好预凝。在未肝素化前,抽取自体静脉血约20~50mL注入人工血管,夹闭两端后水平均匀转动,反复数次。Dacron有较好的稳定性,组织学可以观察到在血液接触面是一层致密的纤维蛋白层,在移植物外壁与环绕其的结缔组织之间包裹着密集的外来巨细胞。无论是机织或针织的血管,其血管中间纤维层始终保留非细胞结构,植入体内十年以上无明显的退化。然而,针织Dacron移植物在植入动脉的环境下有膨胀的倾向,其原因多为其制造技术。移植物扩张和远期并发症间的直接病因关联是很少见的。除此之外,在腹主—髂动脉旁路术中,机织和丝织移植物从临床并发症及移植物通畅性方面无显著区别。5年通畅率在腹主动脉分叉移植物中为93％,在膝上股—腘动脉旁路术中则为43％,对于膝以下的移植物则更低。因此常作为大、中口径的动脉移植。

　　1.2e-PTEEPTEE于年由DuPont以特氟纶(Teflon)注册成专利产品。因其惰性,被认为是理想的电子绝缘体。在医学上应用始于20世纪60年代早期,被制成心脏瓣膜。在年Gore注册聚四氟乙烯(Gore—tex)为血管移植物材料。年Willian首次用于替代血管,经过了加热、伸展和压模过程,成为一种微孔材料,更适用组织的黏附。有较好的生物稳定性,不会在体内退化;其表面带负电荷,可以最低限度地阻止血小板的黏附。e-PTEE的特征性结构是节点—纤维(node–fibrils),固体的节点通过细纤维连接,对标准移植物来讲平均节点间的距离是30μm。它的微孔弯曲,直径(结间距离)为30μm,微孔存在于小纤维间,并不直接内外交通。外周细胞较难深入微孔,新内膜形成也较慢。它却不必预凝,且较其他血管具有更大的抗栓性,生物相容性较好,与周围组织反应较轻,因此,此血管可用于股—膝下远端动脉重建,冠状动脉搭桥时(无合适自体静脉时)也曾被采用过。如同Dacron血管一样,e-PTEE血管在主动脉替代物中表现良好,在大血管中5年通畅率为91％~95％。在股—腘旁路术中3年和5年的通畅率分别为61％和45％,然而自体静脉移植5年和10年的累积通畅率分别为77％和50％。汪忠镐以3mm内径的PTEE移植于猴腹主动脉,4个月通畅率75％。Raithel报道例股—腘动脉架桥3年通畅率为76.4％,股—膝下动脉架桥2年通畅率为62.2％。在静脉方面,我们用e-PTEE人工血管特别是国产PTEE人工血管,先后为布—加综合征的患者行肠—颈、肠—房和腔—房分流术近0例,效果良好。

2生物人工血管

　　主要指带有生物组织结构的血管,包括自体、异体及异种血管。目前研究热点组织工程血管也属于此类。

　　2.1自体血管包括乳房内动脉、髂内动脉、桡动脉、大隐静脉和头静脉,主要用于冠状动脉搭桥及其他小口径!短距离血管的替代。自体静脉作为血管代用品,无疑优于其他人工血管,因为它具有良好的生物相容性,无组织反应。但在移植过程中,由于牵拉、冲洗、扩张和缺血,使内外膜及平滑肌受损,加之移植后持续地动脉高压,术后过渡静脉的纤维化也可引起管腔狭窄,尤其是吻合口狭窄。目前广泛使用的仍是大隐静脉,主要用于中、小口径的动脉移植。

　　2.2同种异体血管主要有带网人体脐静脉(Dardik),年由美国Dardik兄弟报道。由于它被移植后易扩张形成假性动脉瘤,其外周需用涤纶网包绕,才能安全地供临床使用。它的优点主要有:无静脉瓣膜和分支;口径上下一致,直径在3~10mm之间,适应范围广;弹性良好,柔软易弯无成角,可用于跨越关节的部位;来源易得,制备简单。缺点:属异体移植物,必须经戊二醛处理,使抗原性减弱。Dardik报道,在例股—腘动脉重建术中,1、3、5年的通畅率分别为82％、65％、60％,股—腓动脉架桥的1、3年通畅率分别为57％、28％。年Silver用脐带静脉作冠状动脉旁路移植术,在血液透析的患者,可用脐带静脉作动静脉瘘,供长期使用。而其他同种异体血管来源困难,处理和保存复杂,而且存在许多社会和法律上的问题,无法用于临床,仅限研究。

　　2.3异种血管主要有小牛的颈内静脉和胸主动脉,均需经一系列工序去除其抗原性,并用保存液固定和保存。由于欧洲疯牛病的发生,国内禁止使用。

　　2.4组织工程血管是目前研究热点,但并未大量临床使用。组织工程血管应用于临床必须具有以下条件:①抗张裂强度与隐静脉相当,即mmHg[(±)mmHg];②有抗疲劳能力,即体外搏动负荷测试30d后直径不变,或变化与同种异体移植物相似;③具有完整内皮层。组织工程血管的构建方法很多,如动物蛋白凝胶支架细胞种植,可降解合成支架细胞种植,完全生物化组织片层组装(sheet-basedtissueengineering),以胸、腹腔为生物反应器,管芯诱导等。但是,组织工程的基本要素则是细胞和可降解支架,应用可降解支架去制就长期耐压、具有舒缩功能的组织工程血管,在概念上就是矛盾的。

3表面改性人工血管

　　通过表面改性以获得血液相容性是研究的热点,目前的研究集中在物理改性!化学改性和内皮细胞种植(生物学改性)。

　　3.1物理改性

　　通过物理学方法或利用物理原理改变人工血管腔面的某些性状,从而提高细胞的黏附率。如增大节间距离,以增强其渗透性,因为组织长入的几率与人工血管的孔度有关,长入的毛细血管可以供给细胞能量,并促进人工血管腔面内皮化。为了增加表面负电荷,减少血栓形成,研究了碳涂层技术。提高表面亲水性:在聚合物的表面接枝聚环氧乙烷(PEO)侧链,以抑制血液成分吸附,使表面纯化。Lui等将适当数量的PEO接枝到聚氨酯(PU)表面,明显提高了抗血栓性能。

　　3.2化学改性

　　通过化学结合、预衬、预凝等方法改善人工血管腔面结构和性状,促进内皮细胞黏附。细胞外基质(ECM)不仅为细胞提供黏附结构,而且对细胞的黏附、迁移、增殖、分化和基因表达均有调控作用。在人工血管腔面预衬特异性黏附物,为细胞提供类似体内组织生长发育的ECM支架条件,有利于细胞生长、分化及功能的发挥,并可调节细胞表型。黏附蛋白通过共价键结合于人工血管,其结构中的精氨酸—甘氨酸—天门冬氨酸（arg–gly–asp,RGD)三肽为主要的细胞黏附决定簇。RGD在其前后的其他氨基酸序列的辅助下,与内皮细胞膜的跨膜蛋白家族—整合素家族特异结合,从而使内皮细胞黏附。Li等用黏合剂P15肽(含RGD序列)处理e-PTEE血管的体内和体外实验,发现P15肽有效地促进了内皮细胞黏附和增殖,与未处理组相比细胞增殖了％。纤维蛋白胶、成纤维细胞生长因子—1和肝素涂层可减少血小板沉积率约45.2％。Crombez等固定血管内皮生长因子(VEGF)于PTEE人工血管腔表面,PTEE经血氨处理后带有氨基,使之与人血清白蛋白共价结合在聚合物表面,并使这种蛋白带上负电荷,经过强烈的静电作用使血管内皮黏附因子与人血清白蛋白结合,从而产生有利于与内皮细胞作用的聚合结构。Swanson观察到经VEGF涂层支架能减少血栓形成,但不加速再次内皮化和抑制新内膜增生。Randone通过实验认为VEGF预处理的e-PTFE人工血管具有双重作用:有利于内皮化,却出现了不尽人意的平滑肌细胞密度增加和内膜增生。有人研究在聚氨酯表面悬垂结合肝素,发现肝素层厚度增加,释放到血浆的肝素量亦增加,要保持人工血管的抗凝性能,肝素最低释放量应为0.04μg/(cm2·min)。此法仅适于短期使用,长期的抗凝作用有待进一步探讨,其中包括固化肝素的最佳剂量和最佳方法。通过阳离子制剂(tridodecil–methyl-ammoniumchloride,TMAC)的预先处理,肝素与聚酯纤维主要通过范德华力共价联接。为防止血液外渗,移植物管壁外围的三分之一由胶原包裹。在一项包括例做过股—腘动脉旁路术患者的临床对照试验中,肝素结合Dacron移植物显示出较好的通畅率,其在1、2、3年的通畅率分别为70％、63％和55％,而e-PTFE则分别为56％、46％和42％。为了预防人工血管感染,有人将抗生素共价结合于人工血管的表面,目前常用的是银离子和利福平,已应用于临床。

　　3.3生物学改性(内皮细胞种植)

　　血管内皮细胞被认为是一种完美的血液相容性表面,因此许多学者尝试在人工血管表面覆盖内皮细胞。年Herring开始研究应用人工血管进行内皮细胞种植的动脉,发现通畅率提高,且PTFE较Dacron内皮化快。年,汪忠镐研究静脉用人工血管,是从颈静脉、大隐静脉和自体网膜获取内皮细胞,种植或铺植于人工血管表面作为静脉替代物,在5~10d内实现了快速内皮细胞化,d通畅率为％。当时达到了术中获取网膜、立即种植后用于临床的目的。

4覆膜支架型人工血管

　　在带有弹性的金属支架内或外套上超薄的人工血管膜,将二者牢固固定后,压缩后送入一种特制的鞘内,通过微创介入治疗方法,将其送入病变部位,撤除鞘管,释放支架型人工血管。汪忠镐等以自制镶嵌型血管于年开始成功用于临床。目前已经推广应用,用于治疗主动脉瘤和夹层动脉瘤更有其优越性,虽有多厂家生产,但仍存在许多问题尤其是其结构及输送系统尚需进一步改进。

　　总之,人工血管按通畅率高低排列依次为大隐静脉、人脐静脉、PTFE、Dacron。对大管径血管(内径10mm),由于植入后血流量和切变力大,易于保持通畅,5年通畅率在80％以上,中管径(内径6~10mm)人工血管由于血流阻力相对增加和吻合口内膜增生等因素,通畅率约为50％。对小动脉和任何部位的静脉目前尚无较好的人工替代物。表面改性人工血管有其研究和应用前景。组织工程人工血管似可望而难及,但在改变组织工程中的“可降解”支架的定义后,也许便成可待可及之物了。

大医生简介

陈学明医生

主任医师，医院血管外科，科主任，年毕业于湖南医科大学医学系，医院血管外科研究所工作，从师于国际著名血管外科专家、中国科学院院士汪忠镐教授，成为其在职研究生，是汪院士的直系真传弟子。长期从事血管外科的临床与科研工作，在汪教授的精心培养下，各种血管外科手术和介入治疗技术娴熟，令无数同行赞叹，对血管外科的许多疑难病例具有丰富的诊疗经验，使无数病人起死回生，特别是对主动脉瘤、肢体缺血、大动脉炎、颅外阻塞性脑血管疾病、布加综合征及静脉血栓性疾病具有较深研究。在国内最先开展微创治疗主动脉瘤的研究。年调医院工作，创建血管外科专业组。目前带膜支架微创治疗主动脉瘤、颈动脉内膜剥脱术及先天性周围血管畸形其病例数和临床疗效处国内先进水平。已成为国内知名血管外科专家，年当选新世纪百千万人才工程北京市级人选。曾获国家科技进步二等奖一项，部级科技进步一等奖二项、二等奖二项、三等奖一项，获国家专利三项，发表论文40余篇，参与编书四本。现任北京血管外科学会常委,中华医学会组织工程与血管外科学会常委,中华损伤与修复杂志编委,北京医学杂志编委,中华临床医学杂志编委。先后在美国、日本、韩国、印度、土耳其及埃及参加学术会议，进行学术交流。获奖情况：1国家科技进步二等奖布加综合征的研究与创新（，第三完成人）2部级科技进步三等奖国产支架人工血管的实验与临床研究（，第一完成人）3部级科技进步一等奖布加综合征的系统研究与演变（，第三完成人）4部级科技进步二等奖上腔静脉综合征的外科治疗（，第三完成人）5部级科技进步三等奖无低温无转流颈动脉切除与重建（，第三完成人）6部级科技进步一等奖头臂型大动脉炎的外科治疗（，第三完成人）7国际上获奖：---日本东京第十八次国际血管联盟大会优秀论文奖。

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