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过去数十年，癌症免疫疗法取得重大进展，免疫检查节点抑制剂和CAR-T细胞疗法在临床上展示了令人惊艳的治疗效果。年，美国FDA批准了两种靶向CD19的嵌合抗原受体细胞CAR-T疗法，用于治疗儿童及青年急性B淋巴细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤，给这类癌症患者带来了希望。 可怕的细胞因子风暴 免疫疗法有效，但相当一部分患者体内出现了不良反应，最常见的就是细胞因子风暴（CRS，大约占比77%）。 细胞因子风暴是在CAR-T细胞完成输注后，使得T细胞被激活并快速增殖，引起细胞因子的过度级联释放，是一种严重的过度免疫应答，由细胞因子与免疫细胞间的正回馈循环引起。 这些细胞因子会介导多种免疫反应，引起患者发热、低血压、心脏问题、呼吸困难、疲倦与恶心以及凝血障碍等临床表现。严重时，会对身体组织和器官产生巨大的损伤，比如其发生于肺部，过多的免疫细胞和组织液可能在肺部聚集，阻塞空气进出，进而导致死亡。 CART细胞免疫疗法 所以如何避免细胞因子风暴是免疫疗法发挥更好疗效需要克服的困难。 早在上半年，来自纽约的团队提出了避免细胞因子风暴的方法，并发表在NatureMedicine。研究人员在一种小鼠模型中模拟发生CRS的情况，找到了涉及这种细胞因子风暴相关不良事件的关键分子之一，由巨噬细胞分泌的IL-1。而使用一种名为阿那白滞素的药物阻断IL-1之后，小鼠体内的细胞因子风暴即得到缓解。 而罗氏的抗炎药Actemra在年8月份得到美国FDA批准，用于治疗2岁以上儿童和成人的细胞因子释放综合征，76.5%的患者CRS能够得到缓解。Actemra是首个可以通过静脉注射和皮下注射两种方式给药的人源化IL-6受体拮抗剂单克隆抗体，已经获批多个适应症，类风湿性关节炎（RA）、幼年特发性关节炎（pJIA）、全身性幼年特发性关节炎（sJIA）、巨细胞动脉炎（GCA）、细胞因子释放综合征（CRS）、大动脉炎等。 近日，Nature又发布了一篇重量级论文，阐述了如何有效的解除CRS，以提高免疫治疗的效果。Staedtke及其团队发现儿茶酚胺的产生促进了细胞因子释放以及发生风暴，而使用心房利钠肽（ANP）可以抑制儿茶酚胺的产生，从而有效控制细胞因子风暴的发生。（儿茶酚胺即含有邻苯二酚的胺类化合物，包括多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素及它们的衍生物。） ANP能够减少患癌老鼠的死亡 该研究团队首选使用了一种诺维氏芽孢梭菌（Clostridiumnovyi）的细菌（厌氧菌），该细菌可以追踪肿瘤细胞中的低氧环境，并释放孢子来杀死肿瘤细胞。但对于比较大的肿瘤，需要高剂量的芽孢梭菌，而高剂量的芽孢梭菌本身具有很强的细菌毒性，进而导致CRS的产生，实验小鼠在数天内就会死亡，哪怕是使用了抗生素，效果依然不好。 接着他们用工程的方法设计了一系列能够分泌抗炎蛋白的芽孢梭菌，希望能够缓解高剂量芽孢梭菌的细菌毒性和CRS。幸运的是，他们发现分泌ANP的芽孢梭菌可以在杀死肿瘤时，没有细菌相关毒性。 ANP是一种由心肌细胞产生的内源性多肽，可以调节液体和电解质的稳态。早前有报道阐释了ANP的抗炎特性，可以降低老鼠中由LPS诱导的CRS。 而在后续的实验中，注射过表达ANP的芽孢梭菌到CT26肿瘤小鼠后，血清中ANP的表达量提高了两到四倍，超过80%的小鼠存活了下来，其中又有84%的小鼠肿瘤消退。要知道，此前这种方法，所有的患癌老鼠全军覆没。为了确认ANP的作用，他们通过皮下注射ANP释放的渗透泵到小鼠中来验证。结果显示75%的小鼠存活下来，而其中77%的小鼠肿瘤完全消除。 这说明了ANP在减少炎症方面起到了重要作用。 ANP减少小鼠死亡 另外，他们发现小鼠体内炎症反应减弱的时候，伴随着循环儿茶酚胺的降低。 儿茶酚胺水平降低 而ANP又是如何起到保护作用的呢？ 带着这个问题，研究团队发现ANP不是通过抑制此前科学家认为的NF-Kb通路导致的炎症路径起作用，是其他分子在影响。早前有研究发现，能够分泌细胞因子的巨噬细胞在受到细菌刺激产生炎症之后，能够通过肾上腺素受体分泌儿茶酚胺，同时又能够接受儿茶酚胺的作用调节，刺激细胞因子的产生。这让他们联系起来了儿茶酚胺和ANP之间的关系。 儿茶酚胺对细胞因子释放起重要作用 研究团队使用了儿茶酚胺中的多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素，通过皮下注射小鼠，发现只有注射肾上腺素的LPS处理过的小鼠死亡率增加，同时IL-6,TNF和KC等细胞因子水平增加。事情似乎变得明朗起来，ANP是抑制了儿茶酚胺的合成从而减弱了CRS。 通过使用α-甲基酪氨酸(α-methyltyrosine,MTR)来抑制酪氨酸羟化酶(tyrosinehydroxylase,TH，合成儿茶酚胺的关键酶)，从而抑制儿茶酚胺的合成，发现巨噬细胞分泌的细胞因子IL-6,MIP-2,KC和TNF被MTR抑制了。 儿茶酚胺和细胞因子水平降低 为了确认这一作用，通过基因敲除小鼠巨噬细胞里的Th基因，抑制TH蛋白的表达，发现巨噬细胞里的儿茶酚胺和细胞因子水平都有明显的降低。 该研究还证实了儿茶酚胺在细菌感染的不同模型中引发CRS的重要性，发现给予抑制剂MTR治疗的小鼠中，有着更低的儿茶酚胺和细胞因子水平，以及更高的存活率。 但是细菌感染造成的CRS与免疫治疗中发生的CRS是不是一样的呢，儿茶酚胺的作用是不是一样，这是亟需解决的问题。研究团队使用了CD3抗体治疗和hCART1免疫治疗来探索儿茶酚胺的作用。 抑制儿茶酚胺的合成可以减缓CRS 在CD3抗体治疗中，通常会发生T细胞的激活和CRS。而该研究团队在5-6个月的小鼠CD3治疗时另外发现了儿茶酚胺的升高。而使用了MTR抑制剂之后，儿茶酚胺的合成受到了抑制，细胞因子水平也得到了降低。 接着他们使用hCART19免疫治疗小鼠，通过注射Raji细胞到小鼠体内，这些小鼠能够表达人源骨髓细胞以分泌细胞因子，从而导致部分CRS的发生。接着使用hCART19免疫治疗，发现使用了MTR抑制剂的小鼠体内有着更低水平的儿茶酚胺和细胞因子，而ANP也能够达到相似的效果。 CD3治疗中，MTR抑制儿茶酚胺合成的同时，细胞因子水平降低 通过MTR或者ANP抑制儿茶酚胺的合成都不影响低肿瘤负荷下hCART19免疫治疗效果。hCART19细胞扩增和对肿瘤清除都无影响，而且都能够有效的抑制细胞因子的释放。 连续生物发光图像（BLI）量化肿瘤负荷 驱动有害炎症反应的途径称为细胞因子风暴。当肾上腺素和细胞因子分别结合他们各自的受体免疫细胞时，会通过自我放大的环增加这些分子的产生，造成CRS的发生。 该研究团队证实了降低儿茶酚胺在免疫治疗中对于减轻CRS的重要作用，并说明了ANP和MTR在阻断儿茶酚胺合成的作用，而ANP和MTR也早已被用于临床上的降压药。如果在人体内儿茶酚胺也对CRS有如此重要的作用，对于肿瘤免疫治疗产生的免疫相关不良事件来说，或许临床用药又多了一个选择。 但我们需要知道的是免疫治疗中细胞因子的产生有着重要的作用，对于治疗效果至关重要。通过降低儿茶酚从而导致细胞因子水平降低会不会影响免疫疗效，需要更多的证据去支撑。 希望本研究能够继续推进，如果在临床上降低了儿茶酚胺的合成，且在降低细胞因子水平的同时，不影响免疫治疗效果，那真的是一件喜事。 参考文献： [1]VerenaStaedtke,Ren-YuanBai,KibemKim,etal.Disruptionofaself-amplifyingcatecholamineloopreducescytokinereleasesyndrome.Nature.,pages-() [2]TheodorosGiavridis,SjoukjeJ.C.vanderStegen,JustinEyquem,etal.CARTcell–inducedcytokinereleasesyndromeismediatedbymacrophagesandabatedbyIL-1blockade.NatureMedicine24,pages–() [3]StanleyR.Riddell.AdrenalinefuelsacytokinestormduringimmunotherapyNEWSANDVIEWS12DECEMBER [4]AlexanderShimabukuro-Vornhagen,PhilippG?del?,MarionSubklewe,etal.Cytokinereleasesyndrome.JournalforImmunoTherapyofCancer.6:56. 几维鸟赞赏 长按治好白癜风治好白癜风
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