|
中华医学会妇科肿瘤学分会，中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会 人乳头瘤病毒（HPV）疫苗接种是预防HPV感染的有效方法，是防控HPV感染相关疾病的一级预防措施。对于一般人群的HPV疫苗接种已有规范性指南，但对于高危、特殊人群如何接种HPV疫苗，尚未达成共识。中华医学会妇科肿瘤学分会与中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会组织专家，依循医学证据，结合我国国情和临床实际，达成以下共识。 三、一般人群人乳头瘤病毒疫苗接种 1国内现有HPV疫苗年《子宫颈癌等人乳头瘤病毒相关疾病免疫预防专家共识（简版）》指出：接种HPV疫苗是子宫颈癌防控工作的重要组成部分。目前，HPV疫苗在我国属于非免疫规划疫苗（第二类疫苗），接种单位应遵照《疫苗流通和预防接种管理条例》和《预防接种工作规范》的要求，按照疫苗说明书和“知情同意、自愿自费”原则，科学告知受种者或其家长后，为受种者及时提供疫苗接种。目前，我国国家药品监督管理局已批准上市4种HPV疫苗：国产双价HPV疫苗（大肠杆菌）、双价HPV吸附疫苗、四价和九价HPV疫苗（表1） 2一般人群HPV疫苗接种国外权威指南对于成年女性接种HPV疫苗的推荐： WHO建议主要目标接种人群为未暴露于疫苗相关HPV基因型的青春期女性。年美国疫苗免疫实践咨询委员会（ACIP）和美国疾病预防控制中心均建议在11岁或12岁开始接种HPV疫苗，也可从9岁开始接种。HPV疫苗可对尚未感染的HPV型别提供保护，即使感染了1种或多种HPV型别的受种者仍可从疫苗接种中获得保护。年美国妇产科医师协会（ACOG）指南提出，不论有无性行为或既往暴露于HPV，均推荐接种HPV疫苗。年《人乳头瘤病毒：加拿大免疫指南》提出在性行为开始后进行HPV疫苗接种也是有益的。 年美国癌症协会（ACS）发布了《人乳头瘤病毒疫苗接种指南更新》，其中最重要的变化是，不再建议＞26岁人群补种HPV疫苗。主要原因是：①此年龄段人群通过接种HPV疫苗预防癌症的获益很低；②患者与医生沟通过程中的不同观点可能干扰常规人群接种；③对于究竟哪些人群接种HPV疫苗能获益缺乏充分指引。年ACIP也明确指出：不建议所有＞26岁人群补种HPV疫苗；HPV疫苗未批准用于＞45岁人群。 我国HPV疫苗接种背景： 我国城市女性初次性行为中位年龄为22岁，农村为21岁，超过10%的15～19岁女性已有性生活。国产双价HPV疫苗（大肠杆菌）研究显示，9～14岁女性接种2剂次可获得与接种3剂次相同的免疫效果。因此，13～15岁女性在首次性行为前接种HPV疫苗的获益可最大化。 纳入约5.1万例中国女性的项研究的汇总数据显示，25～45岁女性高危型HPV感染率高达19.9%；随着年龄变化，高危型HPV感染呈现17～24岁和40～44岁双峰分布；且中国女性以单一HPV型别感染为主（73.6%）。结合我国女性高危型HPV感染流行病学特点和HPV疫苗在27～45岁女性中的保护效力，加之我国接种政策和子宫颈癌筛查覆盖率低等国情，个体化接种策略是必要的，不应完全否定27～45岁女性接种HPV疫苗的意义。 推荐意见依据以上证据，优先推荐9～26岁女性接种HPV疫苗，特别是17岁之前的女性；同时推荐27～45岁有条件的女性接种HPV疫苗。四、高危、特殊人群人乳头瘤病毒疫苗接种 1HPV感染/细胞学异常女性因免疫原性过低，HPV自然感染所产生的抗体难以预防相同型别HPV再次感染。然而，HPV疫苗对既往疫苗型别HPV再感染（一过性或持续性HPV感染）的女性具有显著保护效力。在16～26岁既往感染疫苗型别HPV（血清HPV抗体阳性而子宫颈HPVDNA阴性）的女性中，四价HPV疫苗对疫苗型别HPV再感染或其他未感染疫苗型别HPV所致CIN1＋的保护效力达%。对24～45岁既往感染疫苗型别HPV的女性，四价HPV疫苗对HPV16/18相关CIN1＋的保护效力为66.9%。对16～26岁已感染疫苗型别HPV的女性，九价HPV疫苗对覆盖型别中其他未感染型别所致的CIN2＋的保护效力为91.1%。HPV疫苗对细胞学异常女性同样具有较高保护效力。一项针对约1.4万例16～26岁年轻女性的国际多中心RCT显示：接种九价HPV疫苗6个月后，初始细胞学异常者HPV31/33/45/52/58持续性感染率在HPV疫苗组和对照组分别为8/（42/万人?年）和/（.5/万人?年），高危型HPV持续性感染风险在疫苗组下降94.6%（95%CI：89.3%～97.7%）。推荐意见依据以上证据，无论是否存在HPV感染或细胞学异常，对适龄女性均推荐接种HPV疫苗（接种之前无需常规行细胞学及HPV检测）。2妊娠期与哺乳期女性妊娠期女性： 妊娠期女性接种HPV疫苗的研究数据有限。虽然动物实验未发现接种HPV疫苗对母体和子代造成直接或间接不良影响，然而囿于伦理，不可能实施临床研究评估HPV疫苗接种对妊娠期女性及其子代预后的影响。双价HPV疫苗在动物实验中未见不良妊娠和子代结局，但缺乏人类研究数据。 四价HPV疫苗在动物实验中亦未发现不良妊娠和子代结局。 接种九价HPV疫苗是否会导致不良妊娠结局同样尚无定论。年美国ACIP和年WHO发表的HPV疫苗立场文件声明，基于妊HPV疫苗接种数据有限，不推荐妊娠期女性预防性接种HPV疫苗，应将疫苗接种推迟至妊娠结束后。近期计划妊娠者不推荐接种HPV疫苗，且在完成最后一剂接种2个月内应尽量避免受孕。若疫苗接种后发现已怀孕，应将未完成接种剂次推迟至分娩后再行补充接种。接种HPV疫苗前无需妊娠检测。若妊娠期间完成接种，则无需干预。推荐意见依据以上证据，不推荐妊娠期女性预防性接种HPV疫苗。若近期准备妊娠，建议推迟至哺乳期后再行接种。若接种后意外妊娠，应停止未完成剂次的接种；已完成接种者，无需干预。哺乳期女性： 哺乳期女性接种HPV疫苗研究数据尤为缺乏。年ACOG指出哺乳期女性可接种HPV疫苗，该重组疫苗不影响母乳喂养的安全性。韩国妇科肿瘤学会也认为哺乳期女性可接种九价HPV疫苗。 推荐意见虽然目前临床试验尚未观察到血清HPV抗体经母乳分泌，但鉴于多种药物可经母乳分泌，且缺乏哺乳期女性接种HPV疫苗的安全性研究数据，因此，慎重推荐哺乳期女性接种HPV疫苗。3HPV相关病变治疗史人群下生殖道癌前病变/癌治疗史人群： 既往下生殖道HSIL的女性是一类特殊群体，治疗后可能再次发生HPV感染或感染持续存在。HSIL经局部保守治疗后，CIN2＋复发率高达5%～10%，浸润癌风险较普通人群高2～4倍。一项PATRICIA研究的事后分析结果表明，对于15～25岁女性在接种双价HPV疫苗前，不论HPVDNA、HPV16/18血清学或子宫颈细胞学状态，随访4年中发生HSIL，接受切除性治疗，术前接种HPV疫苗可使术后CIN2＋复发风险降低88.2%（95%CI：14.8%～99.7%）。这表明接种HPV疫苗后接受LEEP的HSIL患者可能继续受益，从而降低术后CIN2＋复发风险。既往HSIL患者手术治疗后立即接种HPV疫苗，可诱导子宫颈基底层细胞内产生大量抗体，阻止再生组织自身感染，避免HPV进入未感染的基底层细胞，从而避免CIN2＋复发。 推荐意见依据以上证据，推荐既往HSIL接受过消融或切除性治疗的适龄女性接种HPV疫苗。对于子宫颈癌治疗后接种HPV疫苗是否获益尚需进一步研究证实。肛门癌前病变/癌治疗史人群： 目前针对女性肛门上皮内瘤变（AIN）/癌治疗史的临床研究有限，研究多以男性为主。临床研究发现，与未接种疫苗的男性相比，四价HPV疫苗可显著降低男男性交（MSM）患者AIN2＋复发。对27岁以上既往AIN2＋的人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性的MSM患者接种四价HPV疫苗可使肛门癌的终身风险降低60.77%。 推荐意见依据以上证据，推荐既往AIN2＋适龄女性，特别是肛门鳞状上皮性癌高风险人群[包括HIV阳性的女性，既往阴道上皮内瘤变（VaIN）2＋和外阴上皮内瘤变（VIN）2＋的女性患者]接种HPV疫苗4遗传易感人群、高危生活方式人群遗传易感人群： 遗传易感因素可能影响HPV感染的敏感性、持续性以及子宫颈癌的发展速度。环境因素是肿瘤发生的始动因素，而个体遗传特征决定了肿瘤的易感性。子宫颈癌遗传度估计值明显高于结直肠癌、肺癌和黑色素瘤。子宫颈癌的全基因组遗传变异关联性研究（GWAS）分析已识别的多个遗传易感变异位点，发现其多与免疫反应基因有关。推荐意见依据以上证据，优先推荐遗传易感位点变异的适龄女性（HLA-DPB2、EXOC1和GSDMB基因突变等）接种HPV疫苗。建议遗传易感人群在首次性行为之前接种，即使性暴露后亦应尽早接种。高危生活方式人群： 性生活过早、多性伴、多孕、多产、吸烟、长期口服避孕药、性传播疾病者等是子宫颈癌的高危因素。50%以上的年轻女性在开始性行为后的3年内就会发生HPV感染。青春期女孩下生殖道发育尚未成熟，过早性生活会使子宫颈上皮多次重复暴露于某些细菌或病毒，产生潜在细胞变异。性生活过早、多性伴等因素是HPV感染的重要协同因素。口服避孕药与HPV感染明显相关，用药时间长（5年以上）者HPV感染风险增加。推荐意见依据以上证据，优先推荐高危生活方式的适龄女性尽早接种HPV疫苗，即使已知HPV感染/细胞学异常及既往接受过HSIL治疗者也推荐接种。5免疫功能低下人群包括：HIV感染者；自身免疫性疾病患者，如自身免疫炎性风湿病（AIIRD）、桥本甲状腺炎等；肥胖、糖尿病、肾衰竭血液透析者；器官/骨髓移植后长期服用免疫抑制剂患者。 HIV感染者： HIV以人体免疫系统CD4+T细胞为攻击目标，没有CD4+T细胞辅助的免疫系统将难以杀灭入侵的病原体及体内癌细胞，导致继发感染或恶性肿瘤。CD4+T细胞计数低于cells/mm3时，细胞免疫几乎完全失去功能。推荐意见依据以上证据，优先推荐HIV感染的适龄女性接种HPV疫苗。自身免疫性疾病患者： 包括AIIRD、桥本甲状腺炎等。AIIRD指系统性红斑狼疮（SLE）、风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、结缔组织病、干燥综合征、抗磷脂综合征、系统性硬化、大细胞动脉炎、多发性结节性动脉炎、白塞综合征、复发性多软骨炎、周期性发热综合征等。针对AIIRD患者的HPV疫苗接种证据主要源于SLE的研究。18～35岁SLE女性接种四价HPV疫苗后安全性良好，疫苗相关型别的抗体应答率可达76%～95%。推荐意见依据以上证据，推荐患有自身免疫性疾病的适龄女性接种HPV疫苗糖尿病、肾衰竭接受血液透析者等： 糖尿病是一种代谢性疾病。1型糖尿病属于自身免疫性疾病；2型糖尿病因体重过重或缺乏运动，随病情进展胰岛素分泌逐渐不足。糖尿病患者免疫力随血糖升高而下降。 推荐意见推荐患有1型和2型糖尿病的适龄女性接种HPV疫苗一项纳入57例9～21岁慢性肾脏病（CKD）、血液透析和肾移植患者的四价HPV疫苗研究显示，CKD组和透析组患者的4种抗体应答率均为%；肾移植组患者抗体应答率为50%～75%。另一项纳入60例Ⅳ期、Ⅴ期和ⅤD期CKD患者的四价HPV疫苗研究显示，接种后抗体应答率为98.2%～.0%。推荐意见依据以上证据，推荐肾功能衰竭接受血液透析的适龄女性在病情允许时接种HPV疫苗。对全身脏器功能差、预期寿命有限者不推荐接种。器官/骨髓移植后长期服用免疫抑制剂患者： 器官/骨髓移植后长期服用免疫抑制剂者在HPV疫苗领域的临床试验样本量小，与正常人群相比，此类人群接种HPV疫苗的抗体应答率低。肾移植者发生肛门生殖区癌前病变/癌的风险显著升高（HR：2.1～51.1）。18～35岁接受过器官（包括肾、肺、心、肝）移植的女性接种四价HPV疫苗安全性好，接种后疫苗相关型别抗体应答率为52%～68%；与移植1年后接种相比，移植1年内接种HPV疫苗呈低免疫反应（85.2%∶54.5%），因此，移植1年后接种HPV疫苗更为有利。 推荐意见依据以上证据，建议临床医生与患者共同探讨，根据疾病轻重差别给予个体化建议。对于预期寿命长的适龄女性，推荐移植1年后接种HPV疫苗；对于预期寿命有限者，不推荐接种。本文引自：《中国医学前沿杂志》年第13卷第2期 编辑：张春芳 审核：毕立杰 医院了解更多健康资讯！ 扫一扫
|
