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风湿性疾病是一组影响骨、关节及周围软组织如肌肉、肌腱、血管、筋膜等的局限性或系统性疾病。发病机制尚不清，可能与遗传、免疫、环境等因素有关。因本组疾病具有异质性，明确诊断和规范治疗不易。临床中以类风湿关节炎(rheumatoidarthritis，RA)、系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus，SLE)、强直性脊柱炎、系统性硬化症、血管炎等常见，在疾病诊治前后需对患者病情的活动性进行评判。目前，风湿性疾病的活动性评判或急性发作主要参考C反应蛋白(C-reactiveprotein，CRP)。正五聚蛋白3(pentraxin3，PTX3)，又称肿瘤坏死因子α诱导蛋白5，与CRP属于同一个家族，是机体固有免疫的重要组成部分。PTX3是最早被识别的长链正五聚素，作为先天免疫系统中的一种可溶性模式识别受体，被分泌到胞外与相应配体结合，发挥调节炎症、激活补体、重塑血管以及促进纤维细胞分化等作用。研究显示，在反映机体组织急性损伤和局部炎症状态方面，PTX3与CRP一样敏感，但在反映血管炎症方面更具优势。目前PTX3在感染性疾病、血管性疾病、创伤及肿瘤等中的作用研究得较深入，近年来在风湿性疾病中的作用的研究也逐渐增多。现就国内外报道的PTX3在各种风湿性疾病中的作用进行综述。 PTX3的生物学功能 1.免疫功能 固有免疫是防止微生物入侵和避免组织损伤的第一道防线，微生物和损伤组织与识别分子相互作用触发补体激活途径。PTX3在固有免疫中起着激活补体和促进吞噬细胞识别病原体的作用。 2.调节炎症 PTX3通过调节补体激活，直接影响促炎介质的产生。在肺炎克雷伯菌感染过表达PTX3的小鼠模型中，促炎因子TNF-α的产生受到抑制。PTX3通过与黏附分子P选择蛋白结合而影响炎症部位细胞的募集，在切口正常愈合过程中起重要作用。 3.血管重塑 PTX3具有抑制巨噬细胞吞噬凋亡晚期中性粒细胞的作用，因而在有白细胞浸润的部位高表达PTX3。活动性血管炎患者血清PTX3的水平显著高于静息状态的患者和健康人，皮肤活检发现，大量PTX3存在于活动性血管炎患者的血管内皮细胞中。 PTX3与血管病变相关性风湿病 1.SLE SLE是外源性抗原激活体内的B细胞，从而产生大量不同类型的自身抗体而致病，小血管炎及其所致的器官损害是SLE的主要病理特征。作为一种多系统受累的自身免疫性疾病，SLE临床表现广泛，肾是最常见的受累脏器。炎性分子在SLE的发病中起着关键作用。人类肾固有细胞能恒定表达PTX3，并在炎症状态下受IL-1β、TNF-α的刺激表达上调。上调的PTX3诱导前炎症介质产生，从而导致肾小球损伤。SLE活动期间，患者体内α干扰素的表达增加，一方面抑制外周血单个核细胞中PTX3的产生，另一方面促进储存于中性粒细胞中的PTX3释放。PTX3大量沉积在狼疮肾炎患者的肾小管间质区，可反映肾小管间质损伤。PTX3参与的补体途径的激活可能是SLE和狼疮肾炎发病及病情活跃的病理机制。Ismail等证实，SLE患者血浆PTX3的水平高于健康人，并可反映疾病的活动度。此外，皮下注射PTX3的小鼠，体内产生了抗PTX3抗体，这种抗体不仅延缓了狼疮肾炎的进展，而且还延长了实验小鼠的存活时间。抗PTX3抗体可能是通过Fc片段抑制补体激活，从而抑制肾脏炎症。狼疮肾炎患者体内也存在抗PTX3的自身抗体，这种抗体在活动性狼疮肾炎患者中并不是普遍存在的，而是与较轻的肾损伤相关，因而推测抗PTX3的自身抗体可能对狼疮性肾炎有保护作用。 2.血管炎 血管炎是一组因血管壁炎症和坏死而致的多系统损害的自身免疫性疾病。根据受累血管的大小分为大、中、小血管炎，多发性大动脉炎属于大动脉炎，而抗中性粒细胞胞质抗体(antineutrophilcytoplasmicautoantibody，ANCA)相关性血管炎(ANCA-associatedvasculitis，AAV)属于小血管炎。大血管炎患者的全身炎症与血管壁局部炎症存在明显的相关性，但有时全身炎症指标与持续性血管疾病活动度无明确相关性。严重的全身性炎症主要与IL-6驱动的免疫相关，而大动脉炎患者血管壁炎症主要是由γ干扰素介导。在血管炎的局部炎症中，PTX3由内皮细胞和平滑肌细胞产生。多发性大动脉炎患者血浆PTX3的水平较健康人明显升高，并反映了疾病的严重程度和持续存在的血管炎症。中性粒细胞胞外捕网是中性粒细胞的一种独特的死亡方式。活化的中性粒细胞通过释放自身DNA、大量自身抗原及相关颗粒酶形成以DNA为骨架的网状结构来捕获、杀伤病原体。AAV患者的中性粒细胞能释放出大量PTX3，ANCA可诱导正常中性粒细胞以中性粒细胞胞外捕网的方式随髓过氧化物酶将PTX3释放出胞外。活动期AAV患者血清及局部肾组织高表达PTX3，其较红细胞沉降率、CRP更迅速地反映局部组织的炎性损伤状态。另外，在AAV患者的血清中也发现了抗PTX3自身抗体，从而证明PTX3是一种新型ANCA抗原，开启了抗PTX3抗体作为诊断疾病的一种新型生物标志物的研究。 3.系统性硬化症 也称硬皮病，是免疫异常激活、血管病变、成纤维细胞功能障碍导致的以细胞外基质沉积和组织器官过度纤维化为主要特征的自身免疫性疾病，临床表现为局限性或弥漫性皮肤增厚、内脏纤维化。PTX3与FGF-2结合能抑制相应内皮细胞的增殖和新生血管形成，从而发挥抗血管生成的作用。PTX3不仅可以抑制新生血管形成，还具有促进纤维细胞分化以及参与调节炎症等多重作用，其可能是参与系统性硬化症发病的重要分子。事实上，系统性硬化症患者血清PTX3的水平显著升高，并能反映疾病的严重程度，受累的皮肤内皮细胞和成纤维细胞中PTX3的表达上调。培养健康人的皮肤血管内皮细胞，经转染PTX3基因后血管内皮细胞生成被抑制，沉默该基因后恢复促血管生成功能。 PTX3与关节性风湿病 1.类风湿关节炎 是以炎性滑膜炎为主要特征的全身多系统受累的慢性风湿病，以对称性小关节、多关节炎为特点。类风湿因子和抗环状瓜氨酸蛋白是区别RA与其他关节炎的特异性指标。在无炎性细胞因子状态下培养RA患者的滑膜细胞发现，PTX3高表达，且不能被TNF-α和IL-1受体拮抗剂所抑制，但能被γ干扰素和TGF-β抑制。在类风湿滑膜组织中，被血清淀粉样蛋白A诱导产生的PTX3作为一种促炎分子使类风湿炎症长期存在。对类风湿因子阳性和类风湿因子阴性的RA患者血浆及关节液中PTX3的表达进行研究发现，类风湿因子阳性患者血浆和关节液中PTX3的水平显著高于血清阴性者，并反映了疾病的严重程度。因此认为，关节液中PTX3的水平与疾病的活动相关，可以作为局部炎症标志物，尤其针对类风湿因子阳性的RA更具特异性。 2.脊柱关节病 脊柱关节病是一组以中轴、外周关节及关节周围组织慢性进展性炎症为特点的慢性疾病，强直性脊柱炎(ankylosingspondylitis，AS)和银屑病关节炎是常见的脊柱关节病。AS是以中轴关节慢性炎症为主的疾病，累及骶髂关节，引起脊柱强直、纤维化以及不同程度的眼、肺、肌肉等关节外病变。银屑病关节炎是一种与银屑病密切相关的慢性炎性疾病，临床表现为银屑病皮疹并伴有关节和周围软组织肿痛、僵硬以及运动障碍，部分患者出现骶髂关节炎和(或)脊柱炎。主要病因是T细胞的异常活化、增殖，主要炎症介质靶点是TNF-α和一系列白细胞介素。PTX3可通过募集白细胞调节炎症反应。研究发现，AS患者血清PTX3的水平升高，其可作为AS的血清炎性标志物，但并不能反映疾病活动度。对PTX3基因的单核苷酸多态性与AS易感性进行研究发现，PTX3基因中rs和rs位点可能与AS的发生相关。但Nisihara等对81例脊柱关节炎(包括11例银屑病关节炎和70例AS)患者血浆PTX3的水平进行研究发现，患者血浆PTX3的水平低于健康对照组。研究表明，PTX3的水平与银屑病的疾病活动呈正相关，对未经治疗的银屑病患者进行研究发现，患者血浆和单核细胞培养液中PTX3的生成增加，免疫组织化学和荧光染色后，严重银屑病皮损中成纤维细胞、内皮细胞及单核细胞/巨噬细胞中有强染色的PTX3。 3.骨质疏松 骨质疏松是以骨量减少及骨微结构改变为主要特征的全身骨代谢性疾病。RA、SLE等慢性全身性疾病也是引起骨质疏松的常见原因，成骨细胞与破骨细胞功能失衡是骨质疏松发病的主要机制。骨保护素-核因子κB受体活化因子-核因子κB受体活化因子配体(receptoractivatorofnuclearfactorκBligand，RANKL)信号通路在调控破骨细胞的形成及骨重建中发挥重要作用。研究表明，骨髓来源的间充质干细胞在体外诱导分化为成骨细胞时表达PTX3，并且PTX3通过增加成骨细胞RANKL的生成刺激破骨细胞生成，沉默PTX3基因后RANKL的生成减少。骨骼的健康与成骨细胞表达PTX3的量之间存在相关性，与同龄的健康者相比，骨质疏松患者PTX3表达阳性的成骨细胞所占的比例显著降低。PTX3作为一种新的骨代谢调节因子，影响着骨代谢的平衡，对于其调节成骨细胞活性的分子机制的研究较少，还有待进一步研究阐明。 小结 PTX3具有多种生物学功能，在多种疾病中发挥着不同的作用。目前，PTX3作为一种反映急性期炎症的血清标志物而逐渐受到
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