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报告摘要 各项业务稳健增长，合伙人计划保障长期发展趋势。公司是国内老牌制药企业之一，目前己形成原料药+制剂+诊断试剂全面发展的业务布局，其中 1）原料药：特色品种如高端抗生素和宠物药逐年增多； 2）制剂业务：经历由普药到专科制剂驱动的转型升级，亮丙瑞林等重磅产品放量带动板块实现快速增长； 3）诊断试剂：稳扎稳打，19年起新品陆续上市，20年疫情下研发上市新冠抗体检测试剂盒带动板块收入快速增长。 展望未来，亮丙瑞林和艾普拉唑保持稳定增长，原料药和诊断试剂受益于特色产品和新品放量，公司整体业绩稳定增长基础坚实；中长期合伙人持股计划锁定未来十年净利润不低于15%复合增长，长期稳健发展动力充足。 打造丰富在研管线，二次转型大幕已启，有望于22年后进入重磅新品兑现期。聚焦创新药及高壁垒复杂制剂，布局微球、生物药等五大技术平台，有望于22年后进入重磅新品兑现期，并借助公司强大的销售网络顺利实现产品更替接续。公司现有业务贡献丰沛现金流，为保持竞争力公司研发投入逐年稳定增长，此外公司在手现金超过90亿元，后续将通过BD或投资布局前沿技术如基因编辑和细胞疗法等，长期创新研发实力值得期待。 微球制剂参与壁垒高企，市场竞争格局优异。微球研发与产业化壁垒极高，市场参与者较少，国内戈舍瑞林等GnRH-a类药物仍有广阔长效升级和进口替代空间,重磅阿立哌唑微球在国内为空白市场，整体市场空间巨大，公司作为国内微球制剂龙头，产业化经验丰富，品种布局全面，将充分受益于市场扩容。 单抗研发助力公司掘金自免与肿瘤广阔市场。生物药是全球新药研发的核心领域，公司是国内最早布局单抗药物的企业之一，近年通过领导变更和管线梳理，已初步确立研发布局思路和方向。除即将上市的r-hCG外，公司已储备IL-6R单抗（III期）、IL-17A/F单抗（I期、me-better）等自免重磅在研以及PD-1（胸腺癌II期）、Pro-IFN（I期）和CD19/CD20CAR-T（临床前）等差异化肿瘤创新药，公司生物药研发即将进入兑现期。 首次覆盖，给予“买入”评级。预计公司预计公司20/21/22年收入分别为.21/.40/.56亿元，归母净利润分别为17.52/20.74/23.72亿元，对应当前PE分别为22/18/16/倍。参考板块内综合性药企估值，考虑到公司发展前景，给与公司21年25倍PE，对应目标价为55元，给与“买入”评级。 风险提示：制剂产品降价风险，在研产品获批不及预期的风险，市场竞争加剧的风险内容目录 正文 一、大型制药巨头二次转型大幕拉起(一)各项业务基础雄厚 业务布局全面，在产品种丰富公司是国内老牌制药企业之一，发展初期即形成制剂（中药+化药+生物制品）、原料药和诊断试剂全面发展的业务布局，在35年风雨历程中公司经历制剂品种的兴衰更替以及原料药、诊断制剂的发展壮大，目前已形成总资产超过亿元、拥有原料药、化学药、中成药、生物药、生化药、诊断试剂多个品种，在产在销的品种90余个，涉及消化、心脑血管、生殖内分泌、精神/神经、抗感染、抗肿瘤等领域的大型综合医药巨头企业。股权结构相对稳定，核心子公司各司其职公司实际控制人兼董事长朱保国通过健康元药业集团持有公司股份，在经过年同东盛集团竞购公司控制权后打造相对稳定的管理层，并通过多次股权激励和合伙人计划激发优秀人才活力，公司也实现20年来稳定发展。 经营的稳定同样体现在对外投资方面，多年来公司较少进行大额并购性质的资本支出，年上市之初的核心子公司丽珠制药厂、丽珠试剂、丽珠新北江和上海丽珠等主营业务持续发展壮大，至今已形成产品各具特色、业务分工明确、贡献利润稳定的核心子公司。多项激励政策保障公司长期稳健增长动力足在股东结构稳定的基础上，为锁定优秀人才、保证长期发展动力，公司于年后数次进行股权激励，并在年公布中长期事业合伙人持股计划，通过持股计划专项基金等方式对核心管理人员进行激励，根据超额累进计提比例的激励方式，可锁定-年十年内公司扣非后归母净利润复合增速在15%以上，对应年将达到38.32亿元。(二)与时俱进，打造丰富在研管线铸就转型基础三大业务稳步发展助推公司业绩提升?? 回顾历史，公司业务经营持续性较强，自发展初期的制剂+原料药+诊断试剂至今仍以三大业务为核心。制剂方面依托多年药品生产销售经验和强大的终端覆盖，公司不论在重点大普药还是在新品方面均可实现可观市占率，其中丽珠消化道系列产品经过多年竞争仍能保持强大影响力，同时坚持推进艾普拉唑、亮丙瑞林微球等前期已有研发布局的新药上市，上市后即可实现销量的快速爬坡；原料药则依托发酵技术平台，高端抗生素产品持续丰富，海外出口业务也得到拓宽；诊断试剂业务稳扎稳打，多项检测新品获批使得丽珠试剂品牌认可度进一步提升。三大业务助推公司收入规模稳步提升，年公司实现营收93.85亿元（+5.91%），-年复合增速达到11.15%。前期业务转型顺利 如前文所述公司按产品类型大体可划分为制剂、原料药和诊断试剂三大业务板块，各板块发展齐头并进，整体结构大体保持稳定，其中制剂业务为公司最为核心的板块，其营收占比常年稳定在60%-70%；原料药业务收入规模次之，占比约在20%-30%；诊断试剂同样保持稳定的收入增长，占比在8%左右。制剂方面公司经历普药——专科制剂驱动的发展历程，发展前期主要依靠丽珠得乐、丽珠胃三联等丽珠品牌以及参芪扶正注射液和抗生素制剂品种，通过全面的营销改革建立不同科室推广团队促进产品放量；随着-年研发数年的艾普拉唑肠溶片和亮丙瑞林微球相继上市，公司开始加强营销考核、大力推进重点品种销售，制剂发展进入重点大品种阶段，以参芪扶正注射液为主的中药制剂实现快速增长，艾普拉唑肠溶片和亮丙瑞林微球等西药制剂也迅速成长为支柱型品种，带动消化道制剂板块和促性腺激素板块占比持续提升。年后由于中药注射剂重点监控等政策，整体中药板块收入占比处于持续下降趋势，得益于艾普拉唑肠溶片和亮丙瑞林微球保持快速增长，西药制剂占制剂板块收入比重迅速提升至78.37%，其中消化道制剂和促性腺激素年收入均达到18亿元左右。中短期来看，西药核心品种仍有增长空间，西药制剂板块占比也将持续提升。 盈利能力稳步提升 公司各项业务毛利率近年来保持稳定。三大业务板块中制剂业务毛利率相对较高，中药和西药制剂毛利率水平大体相当，在重点品种快速发展时期（-年）整体毛利率处于向上趋势，近年随着医保控费招标降价近年来均有不同程度下滑，但仍稳定在75%左右；原料药受益于高端抗生素出口业务增多以及降本增效成果显著，板块毛利率提升明显，至年已超过30%；诊断试剂则随着众多新品获批，毛利率同样略有提升，近两年均在60%以上。受益于原料药和诊断试剂盈利能力的提升，公司整体毛利率波动上行，年升至63.86%。公司费用率同样改善明显。销售费用率方面，随着-年制剂新品陆续上市，公司深化营销改革，销售费用率提升较快，此后保持相对稳定，年之后公司销售规模扩大，费用率迅速下降。管理费用率（加回研发费用）则在年前持续改善，此后由于在研项目临床进展，研发投入增多，管理费用率有所提升。财务费用方面，公司自年转让珠海维星后账面现金充沛，财务费用表现为利息净收入。研发策略清晰，五大平台布局构筑丰富在研管线 除现有产品外，公司已通过持续的研发投入布局丰富在研管线，并为公司第二次战略转型奠定基础。根据发展规划，公司计划围绕肿瘤、消化、精神和生殖等重点领域，打造微球、生物药和细胞治疗、化药、多肽制剂和中药5大技术平台，预期年起每年将有2-4个重磅新品获批上市。长期微球平台和单抗药物等在研产品兑现，有望形成公司新一轮增长动力。二、微球品种布局全面，公司有望引领产业发展大潮（一）微球技术壁垒高企，市场参与者较少 ????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????微球为目前主流的药物缓释技术之一微球是用高分子材料制备的粒径在几微米到几百微米，包载一种或多种药物的微小球状聚合物。微球可以持续几周至几个月释放包封的药物，并且可以控制药物的释放行为——吸附在微球表面的药物溶解进入水相;随着水分子渗入基质，孔隙间的药物逐渐溶解扩散出来;聚合物由于水解作用而降解，其中包裹的药物随之慢慢释出，这时扩散和降解作用共同主导着药物的释放。 目前已经获批可用于微球的聚合物材料仅有聚乳酸（PLA）和乳酸/羟基乙酸共聚物（PLGA）两种，而微球的制备方法包括相分离法，溶剂挥发法，喷雾干燥和热熔挤出法等多种，各制备方法均有其优缺点，不同方法均存在获批上市的微球产品，常见如相分离法对于亲水性药物成球性好但有机溶剂较难去除、无菌控制比较困难；热熔挤出法产率高、包封率接近%但高温状态无法生产温度敏感的蛋白多肽类药物。 微球制剂壁垒主要在于规模化生产微球制剂的壁垒主要在于产业化生产方面，原料端仅有的聚合物材料PLA和PLGA均依赖进口、生产设备无通用设备，属企业核心机密，需要自行定制和改良；生产端则受药物处方工艺复杂影响，产业化线性放大生产难度较大，需要探索合适参数如乳化时间、温度、固化的时间、外水相的体积等；此外在微球质量控制方面还需要保持包封率和微球粒径均一性、全程无菌操作等。 全球微球市场参与企业较少由于微球制剂在研发和产业化方面存在较高的技术和资金壁垒，全球获批微球产品的企业较少，品种方面如表8所示也仅限于12个产品，由于微球疗效已得到证实，且竞争格局相对较好、定价较高，其中多个品种全球销售额超过10亿美元，造就微球领域“少而美”的市场特点。 从产品特点来看，微球适用于体内降解较快、半衰期短的多肽或蛋白质类药物以及需要减少给药频次以提升患者依从性的精神类药物。 分类来看，目前全球已上市多肽药物超过70种，覆盖肿瘤、免疫、骨科等领域，微球在多肽药物中主要应用于激素类产品如： 1）以促性腺激素释放激素（GnRH）结构为基础的人工合成瑞林类药物，通常作用于肿瘤等领域，通过诱导激素去势来减缓肿瘤细胞的生长和疾病的发展； 2）精神疾病领域则主要集中于精神分裂症，由于患者具有积极症状、消极症状和无序思维等临床表现，维持患者的服药和护理的连续性具有挑战性，患者用药依从性差不单是忘记服药或吞咽困难，更多情况是精神分裂症患者反感服药，给患者、家属和医疗单位带来不必要的伤害和负担则更特异性。 目前精神分裂症的微球制剂多为针对不同有效成分开发不同制剂，市场规模较大的品种包括阿立哌唑微球和利培酮微球。国内微球市场仅有丽珠、绿叶等少数企业参与国内微球市场从品种上来看，全球上市的12个微球制剂中已有8个产品在国内获批，仅布舍瑞林、纳曲酮、帕瑞肽和醋酸曲安奈德微球未上市；从企业上来看国内以原研药企为主，国内企业仅有北京博恩特和丽珠的亮丙瑞林微球获批上市；从技术上来看，国内微球产业化技术均来自于微球国产化领军人徐朋博士（目前为丽珠微球科技带头人）。 国内微球制剂有望维持优异竞争格局由于微球研发和产业化壁垒较高，目前国内在研微球制剂企业和品种均较少，随着国内微球技术研发推进，陆续已有绿叶制药、金赛药业等企业在研微球项目进入临床，但整体来看具备自主研发能力的企业较少，仍处于寡头竞争阶段。预计未来各品种均能维持良好的竞争格局，且由于生产端难度较大，预计上市后医保谈判或集采降价幅度将较低。 (二)瑞林类为微球主力品种，国内仍有进口替代空间 ???????????????????????????????????????????????????根据Wind医院销售数据，我国长效制剂市场规模近三年复合增速达到21%（根据丽珠公开亮丙瑞林实际销售额计算放大倍数约2倍），品种则主要集中于瑞林类药物，其中亮丙瑞林和戈舍瑞林合计83.35%。对比国际市场来看，除瑞林类药物外，长效抗精神病药物为最主要的长效制剂，年市场规模达到62.4亿美元，占全球长效制剂市场规模54.69%。国内由于相关重磅原研长效抗精神病药物未上市，目前仍是空白市场，发展潜力巨大。亮丙瑞林：原研、丽珠、博恩特三分天下亮丙瑞林原研日本武田制药，于年上市，年进入国内，全球销售峰值达到32.4亿美元，此后由于竞争下滑，但目前仍是规模最大的瑞林类药物。亮丙瑞林能更温和下调下丘脑-垂体-卵巢轴功能，逐渐降低激素水平，与曲普瑞林相比耐受性更好，绝经期症状发生比例更低。 亮丙瑞林为目前唯一国产获批上市的微球产品，其中丽珠和博恩特亮丙瑞林微球（1个月，3.75mg）均于年上市，上市后即迅速提升市场份额，至医院销售额分别达到6.65和6.12亿元，占比提升至37.7%和34.7%。原研武田近年来市占率逐年走低，3个月（11.25mg）版本上市后销售额增长较快，但占比仍较小，预计国产化替代进程仍将持续。 价格方面，武田1个月（3.75mg）版本近年中标价为元/支，3个月（11.25mg）版本为元/支，国产丽珠和博恩特1个月（3.75mg）版本中标价均在元/支左右，国产品种具备一定的价格优势。 曲普瑞林：进口主导曲普瑞林由法国益普生（Ipsen）开发，年缓释微球在德国首次上市，是全球第一个多肽微球产品，年益普生“达菲林”进入国内，年德国辉凌“达必佳”进入国内。曲普瑞林全球销售额规模相对稳定。专利方面，同亮丙瑞林一样，曲普瑞林并无化合物专利，主要壁垒在于生产端。国内曲普瑞林市场除进口微球制剂外（辉凌，包括每天、1个月版；益普生，包括每天、1个月和3个月版），国内金赛药业、成都天台山制药和丹东医创药业获批普通制剂，均为每日注射。医院销售格局来看，进口产品占比接近99%，其中益普生1个月版销售额占比最大，年达到3.01亿元，占比57%；更长效的益普生3个月版占比则稳定在6%。价格方面，国产每日注射制剂中标价均为49.5元/支，辉凌和益普生则在元/支左右；进口微球制剂中，辉凌和益普生1个月版中标价分别为.3和元/支，益普生3个月版中标价为元/支。 戈舍瑞林：阿斯利康独家品种戈舍瑞林原研捷列康（后并入阿斯利康），于年美国首次上市，此后同氟维司群和阿那曲唑等一起奠定阿斯利康在乳腺癌内分泌治疗领域的王者地位，同时戈舍瑞林还广泛用于前列腺癌患者的去势治疗。戈舍瑞林缓释植入剂1个月版（3.6mg）于年进入国内，年3个月版（10.8mg）获批，凭借阿斯利康强大的学术推广能力迅速抢占市场，医院两个规格销售额合计11.51亿元。 价格方面，戈舍瑞林缓释植入剂中标价同其他瑞林类药物大体处于同一水平，1个月和3个月版分别为.28和.54元/支。 (三)GnRH-a类药物潜在市场空间广阔促性腺激素释放激素（GnRH）是下丘脑分泌的10肽激素，是神经、免疫、内分泌三大调节系统相互联系的重要信号分子，对生殖调控具有重要意义。GnRH-a类药物与GnRH结构相似，竞争垂体GnRH受体，当垂体GnRH受体被GnRH-a全部占满和耗尽后，对垂体将产生降调节作用，即垂体分泌的促性腺激素减少。 GnRH受体属于G蛋白偶联受体家族，在生物体内广泛分布，目前已在多种垂体外组织包括子宫肌层、子宫内膜、卵巢、胎盘、乳腺、前列腺和血液单核细胞等中发现GnRH-mRNA的表达。因此，GnRH-a在治疗性激素相关疾病，如子宫内膜异位症、功血、子宫肌瘤、女性不育症、儿童中枢性性早熟以及前列腺癌中都可以起到重要作用。亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林(triprelin)是目前临床上常用的药物去除卵巢法治疗绝经前乳腺癌及前列腺癌的药物。子宫内膜异位症子宫内膜异位症是一种常见的良性妇科疾病，多发于30-49岁的女性，患病率约6%-10%，约90%的内异症患者表现为疼痛，0.7%-1%的患者存在恶变风险。现有药物治疗过程中病灶暂时或部分性消退，但始终都具有代谢活性和再生长潜能。在不孕女性中，患有内异症的人数比例约为25%-50%；而在患有内异症的女性中，30%-50%的人伴有不孕。 目前治疗子宫内膜异位症常用药物有三类：1）止痛药和避孕药；2）激素类药物如甲羟孕酮、孕三烯酮、达那唑；3）GnRH-a类药物。GnRH-a类药物用于子宫内膜异位症，其原理是由于其与垂体GnHR受体亲和力强，且对肽酶分解的感受性低，短期应用会刺激垂体分泌促性腺激素，使卵泡激素(FSH)、黄体生成素(LH)及雌二醇(E2)呈一过性增加，但长期连续应用则垂体的GnRH受体被耗尽，FSH、LH水平下降，最终造成体内低雌激素状态，引起内膜的蜕化和萎缩，缓解症状。 临床用药方面，前两类药物通常用于轻中度内异症患者，GnRH-a类药物疗效最好，但易出现伴随性低雌激素症状，因此多应用于内异症症状严重，病灶大，或部分病人术后残余病灶较多，术后仍需要药物高效抑制残余病灶的病人，且多数需要加用小剂量的雌激素+孕激素连续联合方案，缓解低雌激素症状。 假设子宫内膜异位症患病率为中位值8%，对应30-45岁潜在患者数为万人，其中90%患者疼痛，假设重度疼痛患者占比为10%，对应约万亮丙瑞林等药物潜在适应人群。根据用药指南，通常推荐亮丙瑞林月经第1日皮下注射，每一月注射一次，共注射3-6次，取最少的3次注射，参考中标价对应约元/人，合计潜在市场规模为亿元。乳腺癌亮丙瑞林等GnRH-a类内分泌疗法药物在乳腺癌种主要是起到卵巢功能抑制（OFS）作用。考虑到GnRH-a类药物作用机理，其在乳腺癌种主要应用于绝经前激素受体HR阳性（雌激素ER和孕激素PR阳性）乳腺癌。根据乳腺癌诊疗指南，在乳腺癌辅助治疗阶段，针对HR+和Her2+患者，可考虑内分泌治疗联合曲妥珠单抗或者化疗；在晚期乳腺癌治疗阶段，HR+和Her2-患者应首选内分泌治疗、HR+/HER2+患者可选择内分泌治疗+抗HER2治疗作为一线方案，也可选择化疗+抗HER2治疗作为一线治疗并且从中获益，化疗结束后可选择内分泌治疗+抗HER2治疗作为维持治疗。 目前内分泌治疗药物较多，可选方案包括他莫昔芬、托瑞米芬、OFS疗法联合他莫昔芬或芳香酶抑制剂如来曲唑、阿那曲唑以及孕激素等。在术后辅助治疗阶段他莫昔芬5年用药已成为标准方案，而多年的临床试验和真实世界探索发现，对于中高危复发风险的绝经前HR+、Her2-乳腺癌患者，卵巢功能抑制（OFS）联合他莫昔芬（TAM）/芳香化酶抑制剂是最佳的辅助内分泌治疗策略。 OFS疗法包括手术、放疗以及药物三大去势方法，其中手术去势是通过手术切除卵巢完全阻断卵巢来源的雌激素，具有彻底性，但因其创伤和不可逆性，要求保留生育能力的绝经前年轻患者难以接受。放疗去势是通过放射线阻断卵巢功能，但因其起效慢、作用不完全已逐渐被淘汰。药物性卵巢去势是指通过药物暂时阻断卵巢功能，停药后卵巢功能可恢复，具有疗效显著、可逆性等优点，是绝经前患者的理想去势方式。代表药物有亮丙瑞林和戈舍瑞林等。 根据国家癌症中心数据，年国内乳腺癌新发患者约为30.41万人，其中绝经前患者占比约60%，激素受体阳性占比60%，对应患者人数为10.95万人。考虑到目前内分泌疗法各类药物地位，假设亮丙瑞林等药物去势疗法占比为30%，根据目前中标价计算年用药支出约0元，假设采用5年期治疗标准，对应潜在市场规模约26.28亿元。前列腺癌前列腺癌是全球男性发病率第二高的恶性肿瘤，早期不易被发现，确诊时大部分已经处于晚期，癌细胞已经转移到前列腺以外的其他部位，其中转移性前列腺癌（mPC）又可以分为转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）和转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），在mPC患者中，有相当一部分患者属于mHSPC，mHSPC一般会在1-3年内进展为mCRPC，预后一般较差。 目前治疗前列腺癌的主要手段有：放疗、化疗和雄性激素阻断疗法。雄性激素阻断疗法是治疗前列腺癌的基础。可以通过外科去势术或者通过雌激素、抗雄性激素和/或促性腺激素释放激素类似物来实施。国内mHSPC的治疗仍以传统内分泌治疗为主。依据UFO随访结果，位入组的mHSPC患者中，93.7%接受过内分泌治疗；接受内分泌治疗的患者中，仍有56.5%患者采用联合雄激素阻断（CAB）治疗，13.1%的患者使用单一雄激素剥夺治疗（ADT）治疗。 雄激素阻断药物主要包括GnRH-a类药物、GnRH拮抗剂、抗雄药以及CYP17抑制剂，其中亮丙瑞林、戈舍瑞林等GnRH-a类药物可通过抑制垂体生成和释放促性腺激素，进而抑制睾丸对促性腺激素的反应，从而降低睾丸睾酮（雄激素）的生成，自年首次报道可作为去势治疗的药物后，便迅速成为欧美国家转移性前列腺癌内分泌治疗首选的一线化学去势药物。 根据国家癌症中心数据，年国内前列腺癌新发患者约为7.21万人，76.9%就诊时为mHSPC，93.7%接受内分泌治疗，假设定价年用药金额0元，考虑到前列腺癌生存期相对较长，根据美国国立癌症研究所SEER数据库调查显示，接受药物去势的前列腺癌患者3年的总生存率为46%，假设患者平均用药时长为3年，对应市场规模为24.94亿元。三大适应症市场空间总结：仅考虑上述三项适应症，对应潜在患者人数为.48万人，市场潜在规模为.42亿元；年国内长效微球制剂销售额合计仅为55.8亿元，相对仍有近两倍市场渗透空间。????????????????????????????????????????????????????????(四)奥曲肽和阿立哌唑市场有待开发奥曲肽长效升级替代进程有望持续 奥曲肽，具有与天然内源性生长抑素类似的作用，能够调控胰腺分泌，适用于肢端肥大症、胃肠胰分泌肿瘤。国内奥曲肽销售情况较好，医院销售额合计8.33亿元，预计终端市场规模约20亿元。国内奥曲肽注射液制剂可分为长效微球剂型和普通短效剂型，其中普通奥曲肽注射液作为传统多肽制剂，其半衰期非常短，须每天注射3次，长期给药下患者依从性较差；奥曲肽微球仅有原研诺华，年即于美国上市，成功将给药周期延长至4周，显著延长药物的作用时间、减少用药次数、改善患者的顺应性。由于良好的临床效果，奥曲肽微球上市后全球峰值销售额超过16亿美金，属于重磅炸弹品种。国内奥曲肽微球于年获批，但由于定价较高、未进医保等原因，销售规模相对较小，医院销售额为1.14亿元，对应终端约2亿元市场规模。年奥曲肽微球通过医保谈判，两个规格均降价27.26%（20mg为元/支、30mg为元/支）进入乙类医保，受益于此奥曲肽微球医院销售额同比增长66.24%，预计主要是1）降价且可报销后药物渗透率有所提升；2）对短效制剂的替代。由于奥曲肽微球目前中标价约为普通微球的倍，考虑到用药频率（每月一次VS每月90次），进入医保后的奥曲肽微球价格水平同普通短效制剂相差不大，长效的升级替代进程有望持续。 阿立哌唑有望引领国内精神分类症长效制剂发展之路 阿立哌唑为脂溶性的二氢喹诺啉酮类抗精神病药物，主要用于精神分裂症，成人双相障碍I型等疾病。阿立哌唑上市之前，大多数抗精神病药物为多巴胺-2（D2）受体拮抗药，而阿立哌唑对D2受体与5-羟色胺1A（5-HT1A）受体部分激动，同时对5-HT2A完全拮抗，这使阿立哌唑能在多巴胺能神经传递水平降低时增强神经传递，而在亢进时降低神经传递功能。因此阿立哌唑也被称为首个多巴胺系统稳定剂。阿立哌唑由日本大冢制药研发，年获FDA批准上市，年进入国内（此前康弘和上海中西仿制药已上市）。阿立哌唑与其他精神类治疗药物相比，具有副作用小、疗效显著、复发率低等优点，被美国《专家用药指南》推荐为与利培酮相并列的、治疗首发或复发性精神分裂症的首选药物，因此上市后销售额迅速上升成为超级重磅炸弹，在年专利到期时达到销售峰值的84亿美元，此后仿制药上市竞争激烈销售规模下滑。对于精神分裂症而言，长效注射剂相比口服制剂和普通注射剂具备更好的患者依从性。主要是精神分裂症患者具有积极症状、消极症状和无序思维等临床表现，维持患者的服药和护理的连续性具有挑战性。患者用药依从性差不单是忘记服药或吞咽困难，更多情况是精神分裂症患者反感服药，给患者、家属和医疗单位带来不必要的伤害和负担。因此长效注射剂可显著减少就医治疗频次、降低降低复发率和患者入院率，市场潜力远大于普通短效制剂。 全球首个阿立哌唑长效制剂（AbilifyMaintena）为日本大冢采用阿立哌唑一水合物多晶型，使得用药周期延长至1个月（初始治疗需实现连续口服14天阿立哌唑制剂建立耐受性），于年经美国FDA批准上市，此后销售额迅速攀升。 在大冢一水合物剂型上市之后，年ALKERMES采用前药形式即月桂酰阿立哌唑（Aristada）以新分子实体（Type1-Newmolecularentity）申报并获得FDA批准上市，Aristada可以降低“药-时曲线”的峰谷比，实现更长时间的药物缓释，但也需要在治疗前连续21d使用口服阿立哌唑制剂建立耐受性。为此ALKERMES又开发了基于纳米结晶技术的月桂酰阿立哌唑长效注射剂AristadaInitio，可在首次开始Aristada治疗时，同时联合使用AristadaInitio与单剂量口服阿立哌唑30mg，可在治疗后4天内达到治疗水平的阿立哌唑血浆浓度，大大改善了患者依从性。AristadaInitio以新制剂（Type5-Newformulationornewmanufacturer）的方式申报并于年6月获批上市，年ARISTADA/ARISTADAINITIO销售额达到1.89亿美元，同比增长28%。我国是精神类疾病大国，其中抑郁症、精神分裂症和失眠症发病率相对较高（分别为2.1%、0.8%和45.4%），对应精神分裂症患者数为万人。但我国精神疾病治疗率极低，相较于美国有45%的患者接受治疗，年我国仅有约8%的患者接受治疗。根据翰森制药的招股说明书，年中国的中枢神经系统药物市场规模为亿元人民币，其中精神类药物为亿元人民币，预计年将达到亿市场规模。 医院销售额来看，国内精神类药物以常用一线口服药物如奥氮平、富马酸喹硫平片和阿立哌唑片为主，其中奥氮平医院销售额6.01亿元、市占率43.80%居首，预计实际终端市场规模约为30亿元。 国内上市阿立哌唑制剂均为普通口服制剂，原研大冢也仅有阿立哌唑片获批上市，其他包括康弘药业、恩华药业和华海药业等众多企业拥有普通片剂、口崩片、胶囊和口服溶液等口服剂型批文。由于国内精神类疾病就诊率和治疗情况相对落后，阿立哌唑整体市场规模相对较小且竞争格局较为分散，医院销售额为1.53亿元，其中大冢制药片剂销售额0.80亿元市占率居首，预计整体市场规模为5-6亿元。 参考上文精神分裂症患者数为万人和8%的就诊率，医院用药格局，假设未来阿立哌唑使用率达到20%，则对应约18万潜在患者；假设阿立哌唑微球上市后取得30%渗透率，定价方面参考杨森棕榈酸帕利哌酮注射液（1个月）常用剂量75mg中标价，定为元/每月，对应市场规模为9.68亿元。(五)公司微球技术积淀深厚，品种布局全面产业化经验丰富，生产设施完备公司为国内首批成功产业化生产微球品种的国产企业，通过引进微球国产化领军人徐朋博士成功建立微球技术平台，亮丙瑞林微球上市已超十年，累计销售额接近70亿元。年公司在研究院微球室的基础上成立丽珠微球科技有限公司，配有配有研发设备约台/套，新建有微球制剂及配套溶剂车间5个，满足不同分子类型微球制剂需求，生产能力万支/年/每制剂车间，公司在产业化生产经验和设备方面均为国内领先。公司微球在研管线布局全面丽珠作为国内微球制剂龙头企业，在研微球产品丰富、进度领先，其中进展靠前的品种包括醋酸曲普瑞林微球（1个月）处于临床III期，预计年报产、年上市；奥曲肽微球则在近期获批BE，有望于年上市，预计将是国内首个以BE形式审评上市微球品种。此外亮丙瑞林微球（3个月）处于I/III期、重磅阿立哌唑微球处于I期，两者均有望于年报产。整体上来看公司在研微球形成良好的产品梯队，自年开始预计每年均有两个新品获批，瑞林类可借助目前亮丙瑞林的销售渠道，而对于阿立哌唑，公司拥有氟伏沙明和哌罗匹隆等精神线产品销售铺垫，预计上市后可迅速爬坡。 三、梳理管线、明确方向，生物药研发再启航 从类似物切入，逐步建立具有竞争优势的技术平台公司是国内较早布局单抗类生物药的企业之一，诸多热门品种如PD-1单抗等立项时间均为国内首批，前期受限于临床推进品种兑现不及预期，近年公司通过对丽珠单抗等子公司的管理层调整以及品种梳理，已初步构建出生物药在研管线布局思路，并加强了CMC、临床以及注册等环节的团队建设。目前公司已建立生物类似物+新药的管线梯队，其中LZM、LZM等有望于近两年获批，新药方面也有双靶点CAR-T、Pro-IFN等细胞治疗和前药技术平台，差异化竞争策略符合当前市场格局。 (一)r-hCG（LZM）将进一步丰富辅助生殖产品线重组hCG具备进口替代和产品升级空间人绒毛膜促性腺激素（hCG）是由胎盘的滋养层细胞分泌的一种糖蛋白，为促黄体生成素（LH）的类似物，hCG具有卵泡刺激素和黄体生成素的功能，维持月经黄体的寿命，并可促进雄激素芳香化转化为雌激素，刺激孕酮形成等，在女性不孕症的诊疗与体外辅助生殖技术（ART）中发挥着极其重要的作用，故临床常用于接受辅助生殖技术如体外受精（IVF）之前进行超促排卵的妇女、青春期前隐睾症的诊断和治疗、女性黄体功能不全的治疗等。 ART采用hCG可分为尿源人绒促性素（u-hCG）和重组人绒促性素（r-hCG），其中r-hCG为基因工程重组表达产品，与u-hCG有相同的氨基酸序列和药理药代特点，同时具备产量大、纯度高等优势，国外已形成对尿源产品的良好替代。医院数据年尿源和重组hCG合计销售额0.78亿元，预计终端市场规模约1.6-1.8亿元，其中重组仅默克雪兰诺上市，医院销售额占比为46%，市占率预计受价格和医保等影响。 辅助生殖市场广阔，公司产品线协同效应突出受到环境、压力以及生育年龄提高等的影响，国内育龄夫妇不孕不育发病率持续上升，据前瞻网公开数据已由年的3%左右升至年的14.45%，对应近0万对不孕症夫妇，约20%不孕症只能通过人工辅助生殖进行治疗。随着技术发展，辅助生殖已成为不孕不育人群除药物治疗外最为常见的助孕方法。根据前瞻产业研究院公开数据，年国内人类辅助生殖治疗周期数达到了约.4万例，处于稳步增长趋势。 辅助生殖主要包括人工授精（AI）和体外授精-胚胎移植(试管婴儿，IVF-ET)，其中试管婴儿的治疗方法怀孕率最高，可达到50%左右（即平均两个取卵周期可成功怀孕）。根据前瞻产业研究院公开数据，年国内人类辅助生殖治疗周期数达到了约69万例，同样处于稳步增长态势。 考虑存量市场，21-49岁适龄生育女性约3亿人，根据14.45%不孕率以及20%辅助生殖治疗率对应约万潜在患者，根据上述治疗周期数据，假设人工授精3个周期、试管婴儿2个周期成功怀孕，预计12-19年已治疗人数约万人，存量市场仍有一倍可渗透人群。考虑增量市场，根据年新生儿约万人和14.45%不孕率计算得到应出生新生儿为万人，对应约万婴儿无法出生，根据目前试管婴儿和人工授精治疗比例（73%对27%），对应约万人将采用试管婴儿治疗，即万例试管婴儿取卵周期。 参考国外超促排卵用药情况，随着r-hCG对u-hCG替代趋势的持续，未来IVF-ET采用r-hCG进行促排卵的比例将进一步提升，假设这一比例为70%，对应.3万例周期，每周期使用一支（μg）r-hCG，目前默克雪兰诺中标价为.93元/支，对应市场规模接近5亿元。竞争格局方面r-hCG除原研默克雪兰诺上市外仅丽珠LZM处于NDA阶段，已完成三合一检查，有望于近期获批，上市后将同公司亮丙瑞林、尿促卵泡素等生殖产品线形成协同，借助公司强大口碑和渠道实现快速放量。（二）IL-6R单抗获批在即，公司自免产品销售值得期待 IL-6信号通路与多种自身免疫疾病有关IL-6是一种多向细胞因子，与IL-6受体结合后通过JAK-STAT3途径或JAKSH2-MAPK途径激活二次跨膜蛋白gp启动信号转导，参与健康人体免疫调节及疾病的发生发展。IL-6具有多种生理功能，包括调节免疫细胞增殖和分化等，IL6信号通路的失调与炎症和淋巴增生性疾病如类风湿性关节炎和Castleman病有关，靶向IL-6或者IL-6R的抑制剂如IL-6/IL-6R单抗，可在胞外阻断信号的传导，被广泛应用于类风湿关节炎、幼年特发性关节炎、巨细胞动脉炎等自身免疫相关炎症疾病。全球目前已上市IL-6/IL-6R抑制剂主要有4个，其中罗氏的Tocilizumab（托珠单抗，商品名Actemra）以及Satralizumab（商品名Enspryng）、赛诺菲/再生元的Sarilumab（商品名Kevzara）为IL-6R抑制剂，强生的Siltuximab（司妥昔单抗，商品名Sylvant）为IL-6抑制剂。在研方面UCB、BMS和Ablynx等企业均有布局，适应症也都集中在自身免疫疾病。 国内IL-6类单抗渗透率仍有较大提升空间托珠单抗为人源化IL-6R单抗，由罗氏旗下中外制药研发，是全球首个获批上市的靶向IL-6通路的单抗，年FDA批准用于中重度类风湿性关节炎（RA），此后随着获批适应症增多以及皮下注射剂型获批，其销售额逐年提升，至年超过23亿美元。国内托珠单抗于年获批，至今获得类风湿性关节炎RA、全身型幼年特发性关节炎（sJIA）以及CAR-T引起的细胞因子释放综合征（CRS），由于前期未进入医保以及国内关节炎类疾病生物制剂市场未完全打开，目前国内销售额相对较低。 从适应症来看，RA领域目前TNF-α抑制剂占生物制剂的绝大多数，IL-6类抑制剂占比相对较低，但仍具备针对TNF-α抑制剂耐受的人群症状改善显著的优势。国内托珠单抗于年纳入乙类医保，目前价格为元/80mg，对于RA患者用量为每四周8mg/kg静脉滴注一次，考虑60Kg患者年用药金额约5.98万元。国内RA患者数约万人，假设就诊率、选择生物制剂比例分别为30%和20%，其中IL-6类单抗占比10%，对应患者人数约3万人，即潜在市场规模约18亿元。另一大适应症为全身型幼年特发性关节炎（sJIA），sJIA为幼年特发性关节炎(JIA)的一种特殊类型，临床以发热、淋巴结肿大、关节炎、皮疹和浆膜炎为主要特征，是最急性和最严重的一种类型，病死率高。IL-6在sJIA的发病机制中发挥了主要作用，因此IL-6类单抗具备较好的治疗效果。 对比全球，国内sJIA占比相对更高，约占JIA患者的10%，根据百奥泰招股书年到年间中国sJIA患者的数量由1.58万增加至1.67万，年复合增长率为1.5%。预计到年中国sJIA患者人数将达到1.75万，随后患者人数将以0.6%的年复合增长率持续增长，并于年达到1.82万。考虑sJIA药物用量，体重40Kg患者（每两周mg）的年用药金额为7.97万元，假设国内50%的sJIA得到治疗，对应市场空间为7.25亿元。公司IL-6R单抗研发进度处于第一梯队雅美罗抗体序列专利在国内并未申请，目前有6家公司的托珠单抗生物类似药开展临床试验，其中百奥泰的BAT、金宇生物的CMAB以及公司的LZM临床进展已处于临床三期阶段，有望于年先后上市。 (三)潜在me-betterIL-17A/F单抗助力公司掘金银屑病市场IL-17类单抗主要用于银屑病领域 IL-17类单抗是公司储备的另一项自免领域生物药。IL-17主要由T辅助细胞TH17产生。IL-17可以直接或间接诱导多种细胞因子、趋化因子、炎症因子和抗微生物蛋白来识别介导自身免疫和慢性感染的靶基因。IL-17共包括6类成员，其中IL-17A是IL-17家族的原型，IL-17F与之同源性最高（50%），IL-17家族成员以同源二聚体或异源二聚体的形式发挥功能。IL-17A、IL-17E、IL-17F是重要的促炎症因子，文献及相关研究表明IL-17失调与急性炎症反应相关，造成银屑病、类风湿性关节炎和多发性硬化症等疾病。自身免疫性疾病类别较多，尽管Th17通路是自身免疫病领域的热门通路，但不同于TNF-α通路可用于多种疾病，IL-17（包括IL-23）通路目前仅用于银屑病、强直性脊柱炎和银屑病性关节炎等领域，其中尤以银屑病领域研究最为深入，临床疗效也最为突出，是IL-17类抑制剂的核心适应症。全球IL-17单抗市场表现优异 全球目前已获批3款IL-17单抗，为诺华Secukinumab（司库奇尤单抗，商品名：Cosentyx）、礼来Ixekizumab（依奇珠单抗，商品名：Taltz）、丹麦Leo制药Brodalumab（布罗利尤单抗，商品名：Siliq），其中诺华Cosentyx于年率先获批上市，凭借银屑病领域的强势表现，迅速成为重磅炸弹药物，年销售额达到39.95亿美元（+13%），此后获批上市的礼来Taltz同样实现快速增长，年销售额为17.88亿美元（+31%）。Siliq原由安进开发，此后经过数次转手至丹麦Leo制药。尽管临床疗效可观，但由于存在黑框警告，销售表现不及竞品。 国内市场方面，诺华Cosentyx和礼来Taltz均于年上市，其中Cosentyx于20年末通过医保谈判纳入乙类医保目录，目前仍处于销售爬坡期。针对银屑病以及银屑病关节炎领域，生物制剂的竞争主要集中在TNF-α、IL-23以及IL-17单抗，从全球来看，为争夺一线治疗地位，目前已有较多临床试验对各类生制剂进行头对头比较，总体结果上来看，IL-17单抗与IL-23单抗互有胜负，但整体优于TNF-α单抗（Humira、Enbrel），未来有望在银屑病领域对后者形成替代，整体市场规模也将保持快速增长趋势。IL-17A/F单抗有望成为me-better的IL-17药物 由于IL-17各亚型中IL-17A和IL-17F同源性最高，在体内会以同源二聚体IL-17A-A和IL-17F-F，以及异源二聚体IL-17A-F形式存在并促进其他促炎细胞因子以及效应蛋白的表达，同时靶向IL-17A和IL-17F的IL-17A/F单抗将具备效优的潜力。 全球进展最快的IL-17A/F单抗为UCB的Bimekizumab，其用于中重度斑块银屑病的上市申请已于年9月获得FDA和EMA的受理。多项全球III期临床数据表明Bimekizumab在用药的第16周时患者实现PASI90缓解以及实现研究者的整体评估（IGA）评分为0或1（清除或最低程度疾病）患者比例，Bimekizumab用药组显著优于安慰剂和Humira。在用药的第16周时：患者实现PASI缓解比例，Bimekizumab用药组，显著优于现有的生物制品Stelara(ustekinumab)和Humira治疗组。从国内IL-17类单抗在研情况来看，包括恒瑞、康方和君实等企业均有布局，未来竞争将趋于激烈，同时国内银屑病患者用药可及性也有望得到显著提升。国内目前布局IL-17A/F的企业仅鑫康合/丽珠单抗在研LZM，目前处于临床I期，鑫康合创始人董晨院士是Th17细胞分化、调节和功能研究领域的奠基者和研究权威之一，LZM临床前体内体外药效数据表明药效优于Cosentyx和Taltz，有望成为首个上市国产IL-17A/F单抗，在未来的红海竞争中将具备较强的竞争优势。国内银屑病市场空间广阔，IL-17类单抗市场规模有望超百亿 我国银屑病的发病率相对稳定，约占总人口的0.5%，根据三生国健招股书，银屑病患病人数由年的约万人增长至年的约万人，期间复合年增长率约0.5%。年以后仍保持较为稳定的增长，预计中国银屑病患病人数将于年达到约万人。未来几年预期其它抗IL-17A单抗将会陆续上市，且随着国家医保目录的覆盖，患者对抗IL-17A单抗的可及性也会提高，预计我国抗IL-17A单抗药治疗银屑病市场将会快速发展，预计至年、年分别达到约23亿元、亿元，年至年、年至年的复合年增长率分别约.4%、24.0%。(四)其他在研品种彰显公司差异化研发追求除辅助生殖和自免领域外，公司还布局一系列针对肿瘤领域的在研新药，其中PD-1单抗（LZM）用于胸腺癌的临床处于II期阶段，有望于年上市，通过差异化适应症布局分享广阔肿瘤免疫治疗市场空间；重组肿瘤酶特异性干扰素α-2bFc融合蛋白（A-01）针对晚期实体瘤处于临床I期，采用前药涉及降低传统干扰素的毒性，延长半衰期，拓宽干扰素的治疗窗口，同时具有靶向和长效优势。此外还布局双靶点CAR-T（A-02）、ADC药物（A-04）等热门领域。 四、盈利预测及估值（一）盈利预测收入拆分与预测1、原料药及中间体：受高端抗生素等带动以及降本增效的影响，假设丽珠合成20/21/22年收入增速为17%/19%/21%；新北江制药20/21/22年收入增速为19%/20%/21%；福兴制药20/21/22年收入增速为33%/34%/34%。假设原料药及中间体业务20/21/22年毛利率为38.64%/40.53%/41.34%。2、西药制剂：艾普拉唑针剂新进医保仍有放量空间、亮丙瑞林等促性激素产品市场格局稳定、精神线则受益于哌罗匹隆和氟伏沙明等产品放量。假设抗微生物产品20/21/22年收入分别为4.05/4.80/5.38亿元；消化道产品20/21/22年收入分别为24.60/29.48/33.19亿元；促性激素产品20/21/22年收入分别为18.31/21.91/25.71亿元；心脑血管产品20/21/22年收入分别为2.83/3.25/3.51亿元；其他产品20/21/22年收入分别为3.84/4.27/5.03亿元。假设西药制剂20/21/22年毛利率分别为81.14%/81.13%/80.93%。3、中药制剂：主要受参芪扶正注射液等产品下滑的影响，假设20/21/22年收入增速为-8.52%/-8.03%/-6.27%、毛利率为72.65%/72.49%/71.83%。4、诊断试剂及设备：21年新冠相关检测收入预计降有所减少，假设20/21/22年收入增速为85%/-20%/10%、毛利率为75%/70%/70%。 综上，预计公司20/21/22年收入分别为.21/.40/.56亿元，毛利率分别为68.92%/69.24%/69.30%，归母净利润分别为17.52/20.74/23.72亿元，对应EPS为1.87/2.21/2.53元，对应当前PE分别为22/18/16/倍。（二）估值及投资建议公司为国内大型综合性药企之一，业务范围广泛，产品数量众多，选取化药板块市值相近的综合性药企华东医药、康弘药业、科伦药业和海思科作为可比公司。考虑到公司发展前景，结合21年可比公司平均PE，给与公司21年25倍PE，对应目标价为55元，给与“买入”评级。 五、风险提示 制剂产品降价风险，在研产品获批不及预期的风险，市场竞争加剧的风险。 重要声明太平洋证券股份有限公司具有证券投资咨询业务资格，经营证券业务许可证编号。 本报告信息均来源于公开资料，我公司对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。负责准备本报告以及撰写本报告的所有研究分析师或工作人员在此保证，本研究报告中关于任何发行商或证券所发表的观点均如实反映分析人员的个人观点。报告中的内容和意见仅供参考，并不构成对所述证券买卖的出价或询价。我公司及其雇员对使用本报告及其内容所引发的任何直接或间接损失概不负责。我公司或关联机构可能会持有报告中所提到的公司所发行的证券头寸并进行交易，还可能为这些公司提供或争取提供投资银行业务服务。本报告版权归太平洋证券股份有限公司所有，未经书面许可任何机构和个人不得以任何形式翻版、复制、刊登。任何人使用本报告，视为同意以上声明。 预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇转载请注明原文网址：http://www.skomx.com/mbyhl/10956.html |
