苏木七

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兮

免疫系统出了问题，会导致很多疾病，比如大家常听说的系统性红斑狼疮和类风湿关节炎，这些也被称为免疫介导性疾病（Immune-mediateddiseases,IMD）。

这些疾病是如何发生的呢？GWAS等遗传学研究发现了许多与免疫介导性疾病有关的基因变异位点，其中大部分都位于非编码区，比如增强子(enhancers)和启动子(promoters)，不过对于它们的具体功能和调控机制，我们所知的，仍是九牛一毛。

为了弄清楚这些基因变异位点的功能，年4月29日，来自日本东京大学的KeishiFujio和MinetoOta团队在Cell上发表了文章Dynamiclandscapeofimmunecell-specificgeneregulationinimmune-mediateddiseases，通过全基因组测序、RNA-Seq和表达数量性状位点(expressionquantitativetraitloci,eQTL)分析，产生了10种免疫介导性疾病的28种免疫细胞的基因表达和基因变异数据，解释了基因变异在不同疾病和不同免疫细胞里对基因表达的调控图谱。

在此之前，也有一些组织或者细胞特异性的eQTL数据库，比如GTEx、BLUEPEINT和DICE，但是它们的样本量通常有限，并且也没有包括大多数的免疫细胞，比如和自身免疫密切相关的树突状细胞和浆母细胞，就没有被包括在内。

东京大学这次的研究则囊括了我们已知的几乎所有免疫细胞，共28种。数据来自个捐赠者的9,个样本，其中79名是健康人，其他名是各种免疫介导性疾病的患者，包括系统性红斑狼疮（SLE）、特发性炎症性肌病（IIM）、系统性硬化症（SSc）、混合性结缔组织病（MCTD）、干燥症（SjS）、类风湿性关节炎（RA）、白塞氏病（BD）、成人斯蒂尔病（AOSD）、ANCA相关的血管炎（AAV）和多发性大动脉炎（TAK）。

有如此丰富的转录组数据，第一步自然是看一看不同疾病和不同免疫细胞的基因表达谱。结果发现，免疫介导性疾病大致可分两类，自身免疫性疾病和自体炎症疾病。自身免疫性疾病中上调的基因模块与干扰素诱导的基因通路有明显重叠；自体炎症疾病中上调的基因模块与白细胞介素IL-18或IL-1b诱导的基因有明显重叠。这些数据对于未来各种免疫介导性疾病和免疫细胞的研究，提供了丰富有用的资源。

该研究的重点是eQTL分析。在每个细胞类型中，研究者在常染色体表达的基因（eGenes）和位于转录起始位点1Mb内的基因变异（eVariants）之间进行了前向后退的逐步线性回归来鉴定eQTL，最终确定了13,个蛋白质基因和3,个长非编码RNA(lncRNA)的eQTLs。每种免疫细胞里，都有数千个eGenes。

不论是哪种免疫细胞，何种免疫疾病，除去罕见的体细胞变异，DNA都是一样的，有着同样的遗传基因变异。至于基因表达，大多数维持细胞基本生命活动的基因，例如管家基因，在不同细胞和疾病下表达情况也类似，和这些基因有关的eQTLs，即使在不同的免疫细胞和疾病下，也是一样的。该研究也发现，健康和疾病状态下，绝大多数(94%)的eQTLs都是一样的。

3.在免疫介导性疾病相关的GWAS基因变异信号处更加富集

1.浆母细胞里，干扰素相关基因(STAT1,P1)和SLFN5eQTL相互作用

4.EMCD8细胞里，和老年化有关的基因SATB1(P4)和CCNG2eQTL相互作用

研究者们还探索了疾病特异性的eQTL和GWAS的关系，验证了各种免疫疾病是哪种免疫细胞介导的，比如：

5.NK细胞和胆汁性肝硬化